Stratégies de biomarqueurs pour l'entraînement cognitif amélioré par les médicaments dans la schizophrénie (Swerdlow-R34)

Cette demande R34 répond au PAR-09-173, pour atteindre le premier objectif de ce FOA en soutenant : « le développement et/ou l'essai pilote d'interventions nouvelles ou adaptées ». Les deux objectifs principaux de cette application sont : 1) tester les effets de l'administration aiguë de l'antagoniste NMDA, la mémantine (MEM), sur le déclenchement sensorimoteur et la mémoire de travail (WM) chez les patients schizophrènes (SZ), et 2) évaluer la faisabilité de l'utilisation de MEM pour améliorer de manière prévisible les avantages thérapeutiques de l'entraînement cognitif dans la SZ.

La pharmacothérapie de la SZ a été dominée par les médicaments antidopaminergiques avec un impact clinique limité. Certaines formes de réadaptation psychosociale, telles que l'entraînement cognitif (CT), semblent réduire efficacement les symptômes et améliorer la fonction dans la SZ. La prémisse de cette application est que les avantages du CT dans la SZ pourraient être améliorés par des médicaments qui augmentent des capacités cognitives spécifiques, y compris la MW, même si ces médicaments pro-cognitifs manquent d'impact clinique lorsqu'ils sont administrés sans CT. L'objectif principal de cette application est de développer une stratégie d'intervention innovante qui améliore les avantages cliniques de CT dans SZ grâce à l'administration d'un agent pro-cognitif aux patients sensibles identifiés par des biomarqueurs.

Les enquêteurs ont rapporté qu'une dose unique du médicament largement utilisé contre la maladie d'Alzheimer, le MEM (20 mg p.o.), augmentait significativement l'inhibition de la préimpulsion (IPP) du réflexe de sursaut chez les sujets sains. Les effets d'amélioration des IPP du MEM chez les sujets sains sont associés à : 1) une augmentation de la MW ; et 2) les phénotypes liés au polymorphisme Val158Met COMT à haute activité. Les IPP sont systématiquement altérés chez les patients SZ ; les niveaux les plus bas d'IPP chez les patients sont associés à : 1) un mauvais résultat fonctionnel ; et 2) le génotype Val/Val COMT. Si nos résultats MEM chez des sujets sains sont reproduits chez des patients SZ, les chercheurs détecteront des améliorations associées au MEM dans les IPP et la MW, en particulier chez les patients Val/Val. Les chercheurs seront ensuite positionnés pour tester l'hypothèse selon laquelle les effets aigus du MEM améliorant les IPP et la MW prédisent le bénéfice thérapeutique du MEM chez les patients SZ subissant une TDM.

Cette application a deux objectifs : L'objectif 1 évaluera les effets aigus du MEM (0 contre 10 ou 0 contre 20 mg p.o.) chez 60 patients SZ, pour tester la prédiction selon laquelle le MEM augmentera l'IPP et améliorera la MW chez les patients SZ, en particulier chez ceux caractérisés par de faibles niveaux basaux d'IPP et/ou le génotype Val/Val COMT. La négativité des mésappariements et la synchronisation des bandes gamma seront également évaluées en tant que biomarqueurs potentiellement informatifs sensibles au MEM et fonctionnellement pertinents. L'objectif 2 évaluera la faisabilité de tester le bénéfice thérapeutique du MEM en complément de la TDM chez les patients SZ, et la faisabilité de tester l'hypothèse principale selon laquelle un tel bénéfice sera prédit par une augmentation des IPP et/ou de la MW chez les patients SZ après l'objectif 1 provocation MEM à dose unique. Il est prévu que le recrutement et l'achèvement des sujets dans les deux bras d'un essai CT contrôlé de 12 semaines chez des patients ambulatoires SZ parmi les sujets remplissant l'objectif 1 seront appropriés pour tester à la fois l'efficacité globale du MEM en complément du CT et la capacité de prédire cette efficacité parmi les sous-groupes de patients identifiés par biomarqueurs.