Estratégias de biomarcadores para treinamento cognitivo aprimorado por medicamentos na esquizofrenia (Swerdlow-R34)

Esta aplicação R34 responde ao PAR-09-173, para atingir o primeiro objetivo deste FOA, apoiando: "o desenvolvimento e/ou teste piloto de intervenções novas ou adaptadas." Os dois objetivos abrangentes deste aplicativo são: 1) testar os efeitos da administração aguda do antagonista NMDA, memantina (MEM), no controle sensório-motor e na memória de trabalho (WM) em pacientes com esquizofrenia (SZ), e 2) avaliar a viabilidade de usar o MEM para aumentar previsivelmente os benefícios terapêuticos do treinamento cognitivo na SZ.

A farmacoterapia da SZ tem sido dominada por drogas antidopaminérgicas com impacto clínico limitado. Algumas formas de reabilitação psicossocial, como o treinamento cognitivo (TC), parecem efetivamente reduzir os sintomas e melhorar a função na SZ. A premissa desta aplicação é que os benefícios da CT na SZ podem ser aumentados por drogas que aumentam habilidades cognitivas específicas, incluindo a MO, mesmo que essas drogas pró-cognitivas não tenham impacto clínico quando administradas sem CT. O principal objetivo desta aplicação é desenvolver uma estratégia de intervenção inovadora que aumente os benefícios clínicos da CT na SZ por meio da administração de um agente pró-cognitivo a pacientes sensíveis identificados por biomarcadores.

Os investigadores relataram que uma única dose do amplamente utilizado medicamento para a doença de Alzheimer, MEM (20 mg p.o.), aumentou significativamente a inibição pré-pulso (PPI) do reflexo de sobressalto em indivíduos saudáveis. Os efeitos de aumento do IBP do MEM em indivíduos saudáveis ​​estão associados a: 1) aumento da MO; e 2) fenótipos ligados ao polimorfismo Val158Met COMT de alta atividade. A PPI está consistentemente prejudicada em pacientes com SZ; os níveis mais baixos de PPI em pacientes estão associados a: 1) mau resultado funcional; e 2) o genótipo Val/Val COMT. Se nossos achados de MEM em indivíduos saudáveis ​​forem reproduzidos em pacientes com SZ, os investigadores detectarão melhorias associadas a MEM em PPI e WM, particularmente entre pacientes Val/Val. Os investigadores serão, então, posicionados para testar a hipótese de que os efeitos agudos de PPI e aumento da WM do MEM predizem o benefício terapêutico do MEM em pacientes com SZ submetidos a CT.

Esta aplicação tem dois objetivos: O objetivo 1 avaliará os efeitos agudos do MEM (0 vs. 10 ou 0 vs. 20 mg p.o.) em 60 pacientes com SZ, para testar a previsão de que o MEM aumentará o PPI e aumentará a WM em pacientes com SZ, particularmente naqueles caracterizados por baixos níveis basais de PPI e/ou genótipo Val/Val COMT. A negatividade da incompatibilidade e a sincronização da banda gama também serão avaliadas como biomarcadores potencialmente informativos sensíveis ao MEM e funcionalmente relevantes. O objetivo 2 avaliará a viabilidade de testar o benefício terapêutico do MEM como adjuvante da TC em pacientes com SZ, e a viabilidade de testar a hipótese principal de que tal benefício será previsto pelo aumento de PPI e/ou WM em pacientes com SZ após o objetivo 1 desafio MEM de dose única. Prevê-se que o recrutamento e a conclusão de indivíduos em ambos os braços de um estudo controlado de TC de 12 semanas em pacientes ambulatoriais de SZ entre os indivíduos que completam o Objetivo 1 serão apropriados para testar a eficácia geral do MEM como adjuvante da TC e a capacidade de prever essa eficácia entre subgrupos de pacientes identificados por biomarcadores.