Biomarker-strategieën voor medicatie-verbeterde cognitieve training bij schizofrenie (Swerdlow-R34)

Deze R34-applicatie beantwoordt aan PAR-09-173, om het eerste doel van dit FOA te bereiken door ondersteuning van: "de ontwikkeling en/of proeftesten van nieuwe of aangepaste interventies." De twee overkoepelende doelen van deze toepassing zijn: 1) het testen van de effecten van de acute toediening van de NMDA-antagonist, memantine (MEM), op sensomotorische poorten en werkgeheugen (WM) bij patiënten met schizofrenie (SZ), en 2) beoordelen de haalbaarheid van het gebruik van MEM om de therapeutische voordelen van cognitieve training in SZ voorspelbaar te verbeteren.

De farmacotherapie van SZ werd gedomineerd door antidopaminerge geneesmiddelen met beperkte klinische impact. Sommige vormen van psychosociale rehabilitatie, zoals cognitieve training (CT), lijken de symptomen effectief te verminderen en het functioneren van SZ te verbeteren. Het uitgangspunt van deze aanvraag is dat de voordelen van CT in SZ kunnen worden versterkt door geneesmiddelen die specifieke cognitieve vaardigheden vergroten, waaronder WM, zelfs als deze pro-cognitieve geneesmiddelen geen klinische impact hebben wanneer ze zonder CT worden toegediend. Het belangrijkste doel van deze applicatie is het ontwikkelen van een innovatieve interventiestrategie die de klinische voordelen van CT in SZ verbetert door toediening van een pro-cognitief middel aan biomarker-geïdentificeerde gevoelige patiënten.

De onderzoekers meldden dat een enkele dosis van het veelgebruikte medicijn tegen de ziekte van Alzheimer, MEM (20 mg p.o.), de prepulsinhibitie (PPI) van de schrikreflex significant verhoogde bij gezonde proefpersonen. PPI-verhogende effecten van MEM bij gezonde proefpersonen worden geassocieerd met: 1) verhoogd WM; en 2) fenotypen gekoppeld aan het Val158Met COMT-polymorfisme met hoge activiteit. PPI is consequent aangetast bij SZ-patiënten; laagste niveaus van PPI bij patiënten worden geassocieerd met: 1) slecht functioneel resultaat; en 2) het Val/Val COMT-genotype. Als onze MEM-bevindingen bij gezonde proefpersonen worden gereproduceerd bij SZ-patiënten, zullen de onderzoekers MEM-geassocieerde verbeteringen in PPI en WM detecteren, vooral bij Val/Val-patiënten. De onderzoekers zullen dan worden gepositioneerd om de hypothese te testen dat acute PPI en WM-verbeterende effecten van MEM het therapeutische voordeel van MEM voorspellen bij SZ-patiënten die CT ondergaan.

Deze applicatie heeft twee doelen: doel 1 zal de acute effecten van MEM (0 vs. 10 of 0 vs. 20 mg p.o.) bij 60 SZ-patiënten beoordelen, om de voorspelling te testen dat MEM de PPI zal verhogen en WM zal verbeteren bij SZ-patiënten, met name bij patiënten die worden gekenmerkt door lage basale PPI-waarden en/of het Val/Val COMT-genotype. Mismatch-negativiteit en gammabandsynchronisatie zullen ook worden beoordeeld als potentieel informatieve MEM-gevoelige en functioneel relevante biomarkers. Doel 2 beoordeelt de haalbaarheid van het testen van het therapeutisch voordeel van MEM als aanvulling op CT bij SZ-patiënten, en de haalbaarheid van het testen van de primaire hypothese dat een dergelijk voordeel zal worden voorspeld door verhoogde PPI en/of WM bij SZ-patiënten na doel 1 enkele dosis MEM-uitdaging. Er wordt voorspeld dat het rekruteren en voltooien van proefpersonen in beide armen van een gecontroleerde 12 weken durende CT-studie bij poliklinische SZ-patiënten onder proefpersonen die doel 1 hebben voltooid, geschikt zal zijn voor het testen van zowel de algehele effectiviteit van MEM als aanvulling op CT als het vermogen om te voorspellen deze effectiviteit onder biomarker-geïdentificeerde subgroepen van patiënten.