Biomarkkeristrategiat lääkkeillä tehostettuun kognitiiviseen koulutukseen skitsofreniassa (Swerdlow-R34)

Tämä R34-sovellus vastaa PAR-09-173:een saavuttaakseen tämän FOA:n ensimmäisen tavoitteen tukemalla: "uusien tai mukautettujen interventioiden kehittämistä ja/tai pilottitestausta." Tämän hakemuksen kaksi yleistä tavoitetta ovat: 1) testata NMDA-antagonistin, memantiinin (MEM) akuutin annon vaikutuksia sensomotoriseen portitukseen ja työmuistiin (WM) skitsofreniapotilailla (SZ) ja 2) arvioida. Mahdollisuus käyttää MEM:ää kognitiivisen koulutuksen terapeuttisten hyötyjen ennakoitavissa parantamiseksi SZ:ssä.

SZ:n farmakoterapiaa ovat dominoineet antidopaminergiset lääkkeet, joilla on rajoitettu kliininen vaikutus. Jotkut psykososiaalisen kuntoutuksen muodot, kuten kognitiivinen koulutus (CT), näyttävät vähentävän tehokkaasti oireita ja parantavan SZ:n toimintaa. Tämän hakemuksen lähtökohtana on, että CT:n etuja SZ:ssä voivat tehostaa lääkkeet, jotka lisäävät tiettyjä kognitiivisia kykyjä, mukaan lukien WM, vaikka näillä prokognitiivisilla lääkkeillä ei olisi kliinistä vaikutusta, kun niitä annetaan ilman TT:tä. Tämän sovelluksen päätavoitteena on kehittää innovatiivinen interventiostrategia, joka parantaa TT:n kliinisiä etuja SZ:ssä antamalla prokognitiivista ainetta biomarkkeritunnisteisille herkille potilaille.

Tutkijat raportoivat, että yksi annos laajalti käytettyä Alzheimerin taudin lääkettä, MEM (20 mg p.o.), lisäsi merkittävästi hätkähdytysrefleksin prepulssin estoa (PPI) terveillä koehenkilöillä. MEM:n PPI:tä tehostaviin vaikutuksiin terveillä koehenkilöillä liittyy: 1) lisääntynyt WM; ja 2) fenotyypit, jotka liittyvät korkea-aktiiviseen Val158Met COMT -polymorfismiin. PPI on jatkuvasti heikentynyt SZ-potilailla; PPI:n alhaisimmat tasot potilailla liittyvät: 1) huonoon toiminnalliseen lopputulokseen; ja 2) Val/Val COMT-genotyyppi. Jos terveillä koehenkilöillä saamamme MEM-löydökset toistuvat SZ-potilailla, tutkijat havaitsevat MEM:iin liittyviä parannuksia PPI- ja WM-arvoissa, erityisesti Val/Val-potilailla. Tämän jälkeen tutkijat sijoitetaan testaamaan hypoteesia, jonka mukaan MEM:n akuutit PPI:tä ja WM:tä lisäävät vaikutukset ennustavat MEM:n terapeuttista hyötyä SZ-potilailla, joille tehdään CT.

Tällä sovelluksella on kaksi tavoitetta: Tavoite 1 arvioi MEM:n akuutteja vaikutuksia (0 vs. 10 tai 0 vs. 20 mg p.o.) 60 SZ-potilaalla testatakseen ennustetta, jonka mukaan MEM lisää PPI:tä ja lisää WM:tä SZ-potilailla, erityisesti niille, joille on tunnusomaista alhaiset perus-PPI-tasot ja/tai Val/Val COMT-genotyyppi. Yhteensopimattomuusnegatiivisuus ja gammakaistan synkronointi arvioidaan myös mahdollisesti informatiivisiksi MEM-herkiksi ja toiminnallisesti merkityksellisiksi biomarkkereiksi. Tavoitteessa 2 arvioidaan mahdollisuutta testata MEM:n terapeuttista hyötyä CT:n lisänä SZ-potilailla ja mahdollisuutta testata ensisijainen hypoteesi, jonka mukaan kohonnut PPI ja/tai WM SZ-potilailla tavoitteen 1 jälkeen ennustavat tämän hyödyn. yhden annoksen MEM-altistus. On ennustettu, että koehenkilöiden rekrytointi ja loppuun saattaminen molemmissa käsissä kontrolloidussa 12 viikon TT-tutkimuksessa SZ-avohoitopotilailla tavoitteen 1 suorittaneiden koehenkilöiden joukossa on tarkoituksenmukaista testata sekä MEM:n yleistä tehokkuutta TT:n lisänä että kykyä ennustaa. tämä tehokkuus biomarkkerilla tunnistettujen potilasalaryhmien keskuudessa.