Biomarker-Strategien für medikamentengestütztes kognitives Training bei Schizophrenie (Swerdlow-R34)

Diese R34-Anwendung reagiert auf PAR-09-173, um das erste Ziel dieser FOA zu erreichen, indem sie Folgendes unterstützt: „die Entwicklung und/oder Pilotprüfung neuer oder angepasster Interventionen“. Die beiden übergeordneten Ziele dieser Anwendung sind: 1) die Wirkungen der akuten Verabreichung des NMDA-Antagonisten Memantin (MEM) auf das sensomotorische Gating und das Arbeitsgedächtnis (WM) bei Patienten mit Schizophrenie (SZ) zu testen und 2) zu bewerten die Durchführbarkeit der Verwendung von MEM zur vorhersagbaren Verbesserung des therapeutischen Nutzens des kognitiven Trainings bei SZ.

Die Pharmakotherapie von SZ wurde von Antidopaminergika mit begrenzter klinischer Wirkung dominiert. Einige Formen der psychosozialen Rehabilitation, wie z. B. kognitives Training (CT), scheinen die Symptome wirksam zu reduzieren und die Funktion bei SZ zu verbessern. Die Prämisse dieses Antrags ist, dass die Vorteile der CT bei SZ durch Medikamente verstärkt werden könnten, die spezifische kognitive Fähigkeiten, einschließlich MW, steigern, selbst wenn diese prokognitiven Medikamente keine klinische Wirkung haben, wenn sie ohne CT verabreicht werden. Das Hauptziel dieser Anwendung ist die Entwicklung einer innovativen Interventionsstrategie, die den klinischen Nutzen der CT bei SZ durch die Verabreichung eines prokognitiven Wirkstoffs an durch Biomarker identifizierte empfindliche Patienten verstärkt.

Die Forscher berichteten, dass eine Einzeldosis des weit verbreiteten Medikaments gegen die Alzheimer-Krankheit, MEM (20 mg p.o.), die Präpulshemmung (PPI) des Schreckreflexes bei gesunden Probanden signifikant erhöhte. PPI-verstärkende Wirkungen von MEM bei gesunden Probanden sind verbunden mit: 1) erhöhtem MW; und 2) Phänotypen, die mit dem hochaktiven Val158Met-COMT-Polymorphismus verbunden sind. PPI ist bei SZ-Patienten durchweg beeinträchtigt; Niedrigste PPI-Spiegel bei Patienten sind verbunden mit: 1) schlechtem funktionellem Ergebnis; und 2) der Val/Val-COMT-Genotyp. Wenn unsere MEM-Ergebnisse bei gesunden Probanden bei SZ-Patienten reproduziert werden, werden die Forscher MEM-assoziierte Verbesserungen bei PPI und MW feststellen, insbesondere bei Val/Val-Patienten. Die Forscher werden dann in der Lage sein, die Hypothese zu testen, dass akute PPI- und MW-verstärkende Wirkungen von MEM den therapeutischen Nutzen von MEM bei SZ-Patienten vorhersagen, die sich einer CT unterziehen.

Diese Anwendung hat zwei Ziele: Ziel 1 wird die akuten Wirkungen von MEM (0 vs. 10 oder 0 vs. 20 mg p.o.) bei 60 SZ-Patienten bewerten, um die Vorhersage zu testen, dass MEM PPI erhöhen und MW insbesondere bei SZ-Patienten verstärken wird bei denen, die durch niedrige basale PPI-Spiegel und/oder den Val/Val-COMT-Genotyp gekennzeichnet sind. Mismatch-Negativität und Gammaband-Synchronisation werden ebenfalls als potenziell informative MEM-sensitive und funktionell relevante Biomarker bewertet. Ziel 2 wird die Durchführbarkeit des Testens des therapeutischen Nutzens von MEM als Zusatz zur CT bei SZ-Patienten sowie die Durchführbarkeit des Testens der primären Hypothese bewerten, dass ein solcher Nutzen durch erhöhte PPI und/oder MW bei SZ-Patienten nach Ziel 1 vorhergesagt wird Einzeldosis-MEM-Challenge. Es wird vorhergesagt, dass die Rekrutierung und der Abschluss von Probanden in beiden Armen einer kontrollierten 12-wöchigen CT-Studie bei ambulanten SZ-Patienten unter Probanden, die Ziel 1 abschließen, geeignet sein werden, um sowohl die Gesamtwirksamkeit von MEM als Ergänzung zur CT als auch die Fähigkeit zur Vorhersage zu testen diese Wirksamkeit bei Biomarker-identifizierten Patientenuntergruppen.