Strategie biomarkerów dla treningu poznawczego wspomaganego lekami w schizofrenii (Swerdlow-R34)

Ta aplikacja R34 odpowiada PAR-09-173, aby osiągnąć pierwszy cel tego FOA poprzez wspieranie: „rozwoju i / lub testowania pilotażowego nowych lub dostosowanych interwencji”. Dwa nadrzędne cele tej aplikacji to: 1) przetestowanie wpływu doraźnego podania antagonisty NMDA, memantyny (MEM), na bramkowanie sensomotoryczne i pamięć roboczą (WM) u pacjentów ze schizofrenią (SZ) oraz 2) ocena wykonalność wykorzystania MEM do przewidywalnego zwiększenia korzyści terapeutycznych treningu poznawczego w SZ.

Farmakoterapia SZ została zdominowana przez leki antydopaminergiczne o ograniczonym wpływie klinicznym. Wydaje się, że niektóre formy rehabilitacji psychospołecznej, takie jak trening poznawczy (CT), skutecznie zmniejszają objawy i poprawiają funkcjonowanie w SZ. Założeniem tego wniosku jest to, że korzyści płynące z CT w SZ mogą zostać wzmocnione przez leki zwiększające określone zdolności poznawcze, w tym WM, nawet jeśli te leki prokognitywne nie mają wpływu klinicznego, gdy są podawane bez CT. Głównym celem tej aplikacji jest opracowanie innowacyjnej strategii interwencyjnej, która zwiększa korzyści kliniczne CT w SZ poprzez podawanie czynnika prokognitywnego wrażliwym pacjentom zidentyfikowanym za pomocą biomarkerów.

Badacze stwierdzili, że pojedyncza dawka powszechnie stosowanego leku na chorobę Alzheimera, MEM (20 mg doustnie), znacznie zwiększyła hamowanie przedimpulsowe (PPI) odruchu przestrachu u zdrowych osób. Wzmacniające PPI efekty MEM u zdrowych osób są związane z: 1) zwiększoną WM; i 2) fenotypy związane z polimorfizmem Val158Met COMT o wysokiej aktywności. PPI jest konsekwentnie upośledzone u pacjentów z SZ; najniższe poziomy PPI u pacjentów są związane z: 1) złymi wynikami czynnościowymi; oraz 2) genotyp Val/Val COMT. Jeśli nasze wyniki MEM u zdrowych osób zostaną odtworzone u pacjentów z SZ, badacze wykryją związane z MEM ulepszenia w PPI i WM, szczególnie wśród pacjentów Val / Val. Badacze zostaną następnie umieszczeni w celu przetestowania hipotezy, że ostre efekty MEM wzmacniające PPI i WM przewidują korzyść terapeutyczną MEM u pacjentów z SZ poddawanych CT.

Ta aplikacja ma dwa cele: Cel 1 to ocena ostrych skutków MEM (0 vs. 10 lub 0 vs. 20 mg p.o.) u 60 pacjentów z SZ, aby przetestować prognozę, że MEM zwiększy PPI i wzmocni WM u pacjentów z SZ, szczególnie u osób charakteryzujących się niskimi podstawowymi poziomami PPI i/lub genotypem Val/Val COMT. Niedopasowanie ujemne i synchronizacja pasma gamma będą również oceniane jako potencjalnie informacyjne biomarkery wrażliwe na MEM i funkcjonalnie istotne. Cel 2 oceni wykonalność przetestowania korzyści terapeutycznej MEM jako dodatku do CT u pacjentów z SZ oraz wykonalność przetestowania pierwotnej hipotezy, że taka korzyść będzie przewidywana przez zwiększenie PPI i/lub WM u pacjentów z SZ po Celu 1 prowokacja MEM z pojedynczą dawką. Przewiduje się, że rekrutacja uczestników i ukończenie w obu ramionach kontrolowanego 12-tygodniowego badania CT u pacjentów ambulatoryjnych SZ wśród pacjentów spełniających Cel 1 będzie odpowiednie do testowania zarówno ogólnej skuteczności MEM jako dodatku do CT, jak i zdolności przewidywania tę skuteczność wśród podgrup pacjentów zidentyfikowanych za pomocą biomarkerów.