Biomarkørstrategier for medicinforbedret kognitiv træning i skizofreni (Swerdlow-R34)

Denne R34-applikation reagerer på PAR-09-173 for at nå det første mål for denne FOA ved at støtte: "udvikling og/eller pilottest af nye eller tilpassede interventioner." De to overordnede mål for denne ansøgning er: 1) at teste virkningerne af den akutte administration af NMDA-antagonisten, memantin (MEM), på sensorimotorisk gating og arbejdshukommelse (WM) hos skizofreni (SZ) patienter, og 2) at vurdere gennemførligheden af ​​at bruge MEM til forudsigeligt at forbedre de terapeutiske fordele ved kognitiv træning i SZ.

Farmakoterapien af ​​SZ har været domineret af antidopaminerge lægemidler med begrænset klinisk effekt. Nogle former for psykosocial rehabilitering, såsom kognitiv træning (CT), ser ud til effektivt at reducere symptomer og forbedre funktionen i SZ. Præmissen for denne ansøgning er, at fordelene ved CT i SZ kan forbedres af lægemidler, der øger specifikke kognitive evner, herunder WM, selvom disse pro-kognitive lægemidler mangler klinisk effekt, når de administreres uden CT. Hovedmålet med denne ansøgning er at udvikle en innovativ interventionsstrategi, der forbedrer de kliniske fordele ved CT i SZ gennem administration af et pro-kognitivt middel til biomarkør-identificerede følsomme patienter.

Forskerne rapporterede, at en enkelt dosis af den meget anvendte medicin mod Alzheimers sygdom, MEM (20 mg p.o.), signifikant øgede prepulse-inhibering (PPI) af forskrækkelsesrefleksen hos raske forsøgspersoner. PPI-forstærkende effekter af MEM hos raske forsøgspersoner er forbundet med: 1) øget WM; og 2) fænotyper knyttet til den højaktive Val158Met COMT polymorfi. PPI er konsekvent svækket hos SZ-patienter; laveste niveauer af PPI hos patienter er forbundet med: 1) dårligt funktionelt resultat; og 2) Val/Val COMT genotypen. Hvis vores MEM-resultater hos raske forsøgspersoner reproduceres hos SZ-patienter, vil efterforskerne opdage MEM-associerede forbedringer i PPI og WM, især blandt Val/Val-patienter. Efterforskerne vil derefter blive positioneret til at teste hypotesen om, at akutte PPI- og WM-forstærkende effekter af MEM forudsiger terapeutisk fordel ved MEM hos SZ-patienter, der gennemgår CT.

Denne applikation har to formål: Mål 1 vil vurdere de akutte effekter af MEM (0 vs. 10 eller 0 vs. 20 mg p.o.) hos 60 SZ-patienter, for at teste forudsigelsen om, at MEM vil øge PPI og øge WM hos SZ-patienter, især i dem, der er karakteriseret ved lave basale PPI-niveauer og/eller Val/Val COMT-genotypen. Mismatch negativitet og gammabåndsynkronisering vil også blive vurderet som potentielt informative MEM-følsomme og funktionelt relevante biomarkører. Mål 2 vil vurdere gennemførligheden af ​​at teste den terapeutiske fordel ved MEM som et supplement til CT hos SZ-patienter, og gennemførligheden af ​​at teste den primære hypotese om, at en sådan fordel vil blive forudsagt af øget PPI og/eller WM i SZ-patienter efter mål 1 enkeltdosis MEM-udfordring. Det forudsiges, at rekruttering og afslutning af forsøgspersoner i begge arme af et kontrolleret 12-ugers CT-forsøg i ambulante SZ-patienter blandt forsøgspersoner, der gennemfører mål 1, vil være passende til at teste både den samlede effektivitet af MEM som et supplement til CT og evnen til at forudsige denne effektivitet blandt biomarkør-identificerede patientundergrupper.