Estrategias de biomarcadores para el entrenamiento cognitivo mejorado con medicamentos en la esquizofrenia (Swerdlow-R34)

Esta aplicación R34 responde a PAR-09-173, para lograr el primer objetivo de este FOA apoyando: "el desarrollo y/o prueba piloto de intervenciones nuevas o adaptadas". Los dos objetivos generales de esta aplicación son: 1) probar los efectos de la administración aguda del antagonista de NMDA, memantina (MEM), en la activación sensoriomotora y la memoria de trabajo (WM) en pacientes con esquizofrenia (SZ), y 2) evaluar la viabilidad de usar MEM para mejorar de manera predecible los beneficios terapéuticos del entrenamiento cognitivo en SZ.

La farmacoterapia de SZ ha estado dominada por fármacos antidopaminérgicos con impacto clínico limitado. Algunas formas de rehabilitación psicosocial, como el entrenamiento cognitivo (CT), parecen reducir los síntomas de manera efectiva y mejorar la función en SZ. La premisa de esta solicitud es que los beneficios de la TC en SZ podrían mejorarse con fármacos que aumentan las capacidades cognitivas específicas, incluida la WM, incluso si estos fármacos procognitivos carecen de impacto clínico cuando se administran sin TC. El objetivo principal de esta aplicación es desarrollar una estrategia de intervención innovadora que mejore los beneficios clínicos de la TC en SZ mediante la administración de un agente procognitivo a pacientes sensibles identificados con biomarcadores.

Los investigadores informaron que una dosis única del medicamento para la enfermedad de Alzheimer ampliamente utilizado, MEM (20 mg por vía oral), aumentó significativamente la inhibición previa al pulso (PPI) del reflejo de sobresalto en sujetos sanos. Los efectos potenciadores de PPI de MEM en sujetos sanos están asociados con: 1) aumento de WM; y 2) fenotipos vinculados al polimorfismo Val158Met COMT de alta actividad. El PPI se deteriora constantemente en pacientes con SZ; los niveles más bajos de PPI en pacientes están asociados con: 1) mal resultado funcional; y 2) el genotipo Val/Val COMT. Si nuestros hallazgos de MEM en sujetos sanos se reproducen en pacientes SZ, los investigadores detectarán mejoras asociadas a MEM en PPI y WM, particularmente entre pacientes Val/Val. Luego, los investigadores estarán posicionados para probar la hipótesis de que los efectos de MEM que mejoran la PPI aguda y la WM predicen el beneficio terapéutico de MEM en pacientes con SZ que se someten a TC.

Esta aplicación tiene dos objetivos: el objetivo 1 evaluará los efectos agudos de MEM (0 frente a 10 o 0 frente a 20 mg por vía oral) en 60 pacientes con SZ, para probar la predicción de que MEM aumentará la PPI y mejorará la WM en pacientes con SZ, en particular en aquellos caracterizados por niveles basales bajos de PPI y/o el genotipo Val/Val COMT. La negatividad del desajuste y la sincronización de la banda gamma también se evaluarán como biomarcadores funcionalmente relevantes y sensibles a MEM potencialmente informativos. El Objetivo 2 evaluará la viabilidad de probar el beneficio terapéutico de MEM como complemento de la TC en pacientes con SZ, y la viabilidad de probar la hipótesis principal de que dicho beneficio será predicho por un aumento de PPI y/o WM en pacientes con SZ después del Objetivo 1 Desafío MEM de dosis única. Se predice que el reclutamiento de sujetos y la finalización en ambos brazos de un ensayo de TC controlado de 12 semanas en pacientes ambulatorios con SZ entre sujetos que completaron el Objetivo 1 serán apropiados para probar tanto la eficacia general de MEM como complemento de la TC como la capacidad de predecir esta eficacia entre los subgrupos de pacientes identificados con biomarcadores.