Biomarkørstrategier for medisinforbedret kognitiv trening ved schizofreni (Swerdlow-R34)

Denne R34-applikasjonen svarer på PAR-09-173, for å oppnå det første målet for denne FOA ved å støtte: "utvikling og/eller pilottesting av nye eller tilpassede intervensjoner." De to overordnede målene for denne søknaden er: 1) å teste effekten av akutt administrering av NMDA-antagonisten, memantin (MEM), på sensorimotorisk gating og arbeidsminne (WM) hos schizofreni (SZ) pasienter, og 2) for å vurdere muligheten for å bruke MEM for å forutsigbart forbedre de terapeutiske fordelene ved kognitiv trening i SZ.

Farmakoterapien av SZ har vært dominert av antidopaminerge legemidler med begrenset klinisk effekt. Noen former for psykososial rehabilitering, som kognitiv trening (CT), ser ut til å effektivt redusere symptomer og forbedre funksjonen i SZ. Forutsetningen for denne søknaden er at fordelene med CT i SZ kan forbedres av medisiner som øker spesifikke kognitive evner, inkludert WM, selv om disse pro-kognitive medikamentene mangler klinisk effekt når de administreres uten CT. Hovedmålet med denne applikasjonen er å utvikle en innovativ intervensjonsstrategi som forbedrer de kliniske fordelene med CT i SZ gjennom administrering av et pro-kognitivt middel til biomarkør-identifiserte sensitive pasienter.

Etterforskerne rapporterte at en enkelt dose av den mye brukte medisinen mot Alzheimers sykdom, MEM (20 mg p.o.), betydelig økte prepulse-hemming (PPI) av skremselsrefleksen hos friske personer. PPI-forsterkende effekter av MEM hos friske personer er assosiert med: 1) økt WM; og 2) fenotyper knyttet til den høyaktive Val158Met COMT polymorfismen. PPI er konsekvent svekket hos SZ-pasienter; laveste nivåer av PPI hos pasienter er assosiert med: 1) dårlig funksjonelt resultat; og 2) Val/Val COMT-genotypen. Hvis MEM-funnene våre hos friske forsøkspersoner reproduseres hos SZ-pasienter, vil etterforskerne oppdage MEM-assosierte forbedringer i PPI og WM, spesielt blant Val/Val-pasienter. Etterforskerne vil deretter bli posisjonert for å teste hypotesen om at akutte PPI- og WM-forsterkende effekter av MEM forutsier terapeutisk nytte av MEM hos SZ-pasienter som gjennomgår CT.

Denne applikasjonen har to mål: Mål 1 vil vurdere de akutte effektene av MEM (0 vs. 10 eller 0 vs. 20 mg p.o.) hos 60 SZ-pasienter, for å teste spådommen om at MEM vil øke PPI og forbedre WM hos SZ-pasienter, spesielt i de som er karakterisert ved lave basale PPI-nivåer og/eller Val/Val COMT-genotypen. Mismatch negativitet og gammabåndsynkronisering vil også bli vurdert som potensielt informative MEM-sensitive og funksjonelt relevante biomarkører. Mål 2 vil vurdere gjennomførbarheten av å teste den terapeutiske fordelen av MEM som et tillegg til CT hos SZ-pasienter, og gjennomførbarheten av å teste den primære hypotesen om at slik fordel vil bli forutsagt av økt PPI og/eller WM hos SZ-pasienter etter mål 1 enkeltdose MEM-utfordring. Det er spådd at rekruttering og fullføring av forsøkspersoner i begge armer av en kontrollert 12-ukers CT-studie i SZ-polikliniske pasienter blant forsøkspersoner som fullfører mål 1, vil være passende for å teste både den generelle effektiviteten til MEM som et tillegg til CT og evnen til å forutsi denne effektiviteten blant biomarkør-identifiserte pasientundergrupper.