Strategie di biomarcatori per la formazione cognitiva potenziata dai farmaci nella schizofrenia (Swerdlow-R34)

Questa applicazione R34 risponde al PAR-09-173, per raggiungere il primo obiettivo di questo FOA sostenendo: "lo sviluppo e/o la sperimentazione pilota di interventi nuovi o adattati". I due obiettivi generali di questa applicazione sono: 1) testare gli effetti della somministrazione acuta dell'antagonista NMDA, memantina (MEM), sul gating sensomotorio e sulla memoria di lavoro (WM) nei pazienti affetti da schizofrenia (SZ), e 2) valutare la fattibilità dell'utilizzo di MEM per migliorare in modo prevedibile i benefici terapeutici dell'allenamento cognitivo in SZ.

La farmacoterapia della SZ è stata dominata da farmaci antidopaminergici con limitato impatto clinico. Alcune forme di riabilitazione psicosociale, come il training cognitivo (CT), sembrano ridurre efficacemente i sintomi e migliorare la funzione nella SZ. La premessa di questa domanda è che i benefici della TC nella SZ potrebbero essere migliorati da farmaci che aumentano le capacità cognitive specifiche, inclusa la WM, anche se questi farmaci pro-cognitivi mancano di impatto clinico se somministrati senza TC. L'obiettivo principale di questa applicazione è sviluppare una strategia di intervento innovativa che migliori i benefici clinici della TC nella SZ attraverso la somministrazione di un agente procognitivo a pazienti sensibili identificati da biomarcatori.

I ricercatori hanno riferito che una singola dose del farmaco per la malattia di Alzheimer ampiamente utilizzato, MEM (20 mg p.o.), ha aumentato significativamente l'inibizione del prepulse (PPI) del riflesso di trasalimento in soggetti sani. Gli effetti di potenziamento del PPI del MEM nei soggetti sani sono associati a: 1) aumento della WM; e 2) fenotipi legati al polimorfismo Val158Met COMT ad alta attività. Il PPI è costantemente compromesso nei pazienti SZ; i livelli più bassi di PPI nei pazienti sono associati a: 1) scarso esito funzionale; e 2) il genotipo Val/Val COMT. Se i nostri risultati MEM in soggetti sani sono riprodotti nei pazienti SZ, i ricercatori rileveranno miglioramenti associati a MEM in PPI e WM, in particolare tra i pazienti Val/Val. Gli investigatori saranno quindi posizionati per testare l'ipotesi che gli effetti acuti di PPI e potenziamento della WM del MEM predicano il beneficio terapeutico del MEM nei pazienti con SZ sottoposti a CT.

Questa applicazione ha due obiettivi: l'obiettivo 1 valuterà gli effetti acuti della MEM (0 vs. 10 o 0 vs. 20 mg p.o.) in 60 pazienti con SZ, per testare la previsione che la MEM aumenterà l'IPP e migliorerà la WM nei pazienti con SZ, in particolare in quelli caratterizzati da bassi livelli basali di PPI e/o genotipo Val/Val COMT. Anche la negatività del mismatch e la sincronizzazione della banda gamma saranno valutate come biomarcatori potenzialmente informativi MEM-sensibili e funzionalmente rilevanti. L'obiettivo 2 valuterà la fattibilità di testare il beneficio terapeutico della MEM in aggiunta alla TC nei pazienti con SZ e la fattibilità di testare l'ipotesi primaria che tale beneficio sarà previsto dall'aumento dell'IPP e/o della WM nei pazienti con SZ dopo l'obiettivo 1 Sfida MEM a dose singola. Si prevede che il reclutamento dei soggetti e il completamento in entrambi i bracci di uno studio CT controllato di 12 settimane nei pazienti ambulatoriali SZ tra i soggetti che completano l'obiettivo 1 sarà appropriato per testare sia l'efficacia complessiva della MEM in aggiunta alla CT sia la capacità di predire questa efficacia tra sottogruppi di pazienti identificati da biomarcatori.