Biomarkörstrategier för läkemedelsförbättrad kognitiv träning vid schizofreni (Swerdlow-R34)

Denna R34-applikation svarar på PAR-09-173, för att uppnå det första målet för denna FOA genom att stödja: "utveckling och/eller pilottestning av nya eller anpassade interventioner." De två övergripande målen med denna ansökan är: 1) att testa effekterna av akut administrering av NMDA-antagonisten memantin (MEM), på sensorimotorisk gating och arbetsminne (WM) hos schizofreni (SZ)-patienter, och 2) för att bedöma möjligheten att använda MEM för att förutsägbart förbättra de terapeutiska fördelarna med kognitiv träning i SZ.

Farmakoterapin av SZ har dominerats av antidopaminerga läkemedel med begränsad klinisk effekt. Vissa former av psykosocial rehabilitering, såsom kognitiv träning (CT), verkar effektivt minska symtomen och förbättra funktionen hos SZ. Utgångspunkten för denna ansökan är att fördelarna med CT i SZ kan förbättras av läkemedel som ökar specifika kognitiva förmågor, inklusive WM, även om dessa prokognitiva läkemedel saknar klinisk effekt när de administreras utan CT. Huvudmålet med denna ansökan är att utveckla en innovativ interventionsstrategi som förbättrar de kliniska fördelarna med CT i SZ genom administrering av ett pro-kognitivt medel till biomarköridentifierade känsliga patienter.

Utredarna rapporterade att en enstaka dos av den allmänt använda medicinen mot Alzheimers sjukdom, MEM (20 mg p.o.), signifikant ökade prepulse-inhibition (PPI) av skrämselreflexen hos friska försökspersoner. PPI-höjande effekter av MEM hos friska försökspersoner är associerade med: 1) ökad WM; och 2) fenotyper kopplade till den högaktiva Val158Met COMT-polymorfismen. PPI är konsekvent nedsatt hos SZ-patienter; de lägsta nivåerna av PPI hos patienter är associerade med: 1) dåligt funktionellt resultat; och 2) Val/Val COMT genotypen. Om våra MEM-fynd hos friska försökspersoner reproduceras hos SZ-patienter, kommer utredarna att upptäcka MEM-associerade förbättringar i PPI och WM, särskilt bland Val/Val-patienter. Utredarna kommer sedan att placeras för att testa hypotesen att akuta PPI- och WM-förstärkande effekter av MEM förutsäger terapeutisk nytta av MEM hos SZ-patienter som genomgår CT.

Denna ansökan har två syften: Mål 1 kommer att bedöma de akuta effekterna av MEM (0 vs. 10 eller 0 vs. 20 mg p.o.) hos 60 SZ-patienter, för att testa förutsägelsen att MEM kommer att öka PPI och förbättra WM hos SZ-patienter, särskilt i de som kännetecknas av låga basala PPI-nivåer och/eller Val/Val COMT genotypen. Mismatch negativitet och gammabandssynkronisering kommer också att bedömas som potentiellt informativa MEM-känsliga och funktionellt relevanta biomarkörer. Mål 2 kommer att bedöma genomförbarheten av att testa den terapeutiska fördelen med MEM som ett komplement till CT hos SZ-patienter, och genomförbarheten av att testa den primära hypotesen att sådan nytta kommer att förutsägas av ökad PPI och/eller WM hos SZ-patienter efter mål 1 enkeldos MEM-utmaning. Det förutspås att försökspersonsrekrytering och komplettering i båda armarna av en kontrollerad 12-veckors CT-studie i SZ-polikliniska patienter bland försökspersoner som fullföljer mål 1 kommer att vara lämpliga för att testa både den övergripande effektiviteten av MEM som ett komplement till CT och förmågan att förutsäga denna effektivitet bland biomarkör-identifierade patientundergrupper.