Strategie biomarkerů pro kognitivní trénink s podporou léků u schizofrenie (Swerdlow-R34)

Tato aplikace R34 reaguje na PAR-09-173, aby bylo dosaženo prvního cíle tohoto FOA podporou: „vývoje a/nebo pilotního testování nových nebo upravených intervencí“. Dva zastřešující cíle této aplikace jsou: 1) otestovat účinky akutního podání antagonisty NMDA, memantinu (MEM), na senzomotorické hradlování a pracovní paměť (WM) u pacientů se schizofrenií (SZ) a 2) posoudit proveditelnost použití MEM k předvídatelnému zvýšení terapeutických přínosů kognitivního tréninku u SZ.

Ve farmakoterapii SZ dominovaly antidopaminergní léky s omezeným klinickým dopadem. Zdá se, že některé formy psychosociální rehabilitace, jako je kognitivní trénink (CT), účinně redukují symptomy a zlepšují funkce u SZ. Předpokladem této aplikace je, že přínosy CT u SZ by mohly být zvýšeny léky, které zvyšují specifické kognitivní schopnosti, včetně WM, i když tyto prokognitivní léky nemají klinický dopad, když jsou podávány bez CT. Hlavním cílem této aplikace je vyvinout inovativní intervenční strategii, která zvýší klinický přínos CT u SZ podáváním prokognitivního činidla citlivým pacientům identifikovaným biomarkery.

Výzkumníci uvedli, že jedna dávka široce používaného léku na Alzheimerovu chorobu, MEM (20 mg p.o.), významně zvýšila prepulzní inhibici (PPI) úlekového reflexu u zdravých subjektů. Účinky MEM zvyšující PPI u zdravých subjektů jsou spojeny s: 1) zvýšeným WM; a 2) fenotypy spojené s vysoce aktivním polymorfismem Val158Met COMT. PPI je u pacientů se SZ trvale narušena; nejnižší hladiny PPI u pacientů jsou spojeny s: 1) špatným funkčním výsledkem; a 2) genotyp Val/Val COMT. Pokud se naše nálezy MEM u zdravých subjektů reprodukují u pacientů se SZ, výzkumníci zjistí zlepšení PPI a WM spojená s MEM, zejména u pacientů s Val/Val. Vyšetřovatelé pak budou v pozici, aby otestovali hypotézu, že akutní PPI a účinky MEM zesilující WM předpovídají terapeutický přínos MEM u pacientů se SZ podstupujících CT.

Tato aplikace má dva cíle: Cíl 1 zhodnotí akutní účinky MEM (0 vs. 10 nebo 0 vs. 20 mg p.o.) u 60 pacientů se SZ, otestovat předpověď, že MEM zvýší PPI a zvýší WM u pacientů se SZ, zejména u těch, které jsou charakterizovány nízkými bazálními hladinami PPI a/nebo genotypem Val/Val COMT. Negativnost nesprávného párování a synchronizace gama pásem budou také hodnoceny jako potenciálně informativní MEM-senzitivní a funkčně relevantní biomarkery. Cíl 2 posoudí proveditelnost testování terapeutického přínosu MEM jako doplňku k CT u pacientů se SZ a proveditelnost testování primární hypotézy, že takový přínos bude predikován zvýšením PPI a/nebo WM u pacientů se SZ po Cíli 1 jednorázová dávka MEM. Předpokládá se, že nábor a dokončení v obou větvích kontrolované 12týdenní CT studie u ambulantních pacientů se SZ mezi subjekty dokončujícími Cíl 1 bude vhodné pro testování jak celkové účinnosti MEM jako doplňku k CT, tak schopnosti předvídat tato účinnost u podskupin pacientů identifikovaných biomarkery.