Innocuité, tolérabilité et efficacité de l'inhibiteur de la protéine microsomale des triglycérides (MTP)
Une étude ouverte de phase II à dose croissante pour déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'inhibiteur microsomal de la protéine de transfert des triglycérides (MTP) BMS-201038 chez les patients atteints d'hypercholétérolémie familiale homozygote
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de 4 doses de lomitapide (AEGR-733 ; BMS-201038) administrées à faible dose initiale, puis augmentées à 3 niveaux de dose supplémentaires sur une période de 16 semaines.
Les objectifs secondaires de cette étude comprenaient l'évaluation de la pharmacodynamie du lomitapide basée sur :
- Variation en pourcentage des concentrations de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de cholestérol total (TC), de triglycérides et de cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) à la fin de chaque période de traitement de 4 semaines par rapport à la valeur initiale de chaque paramètre à la fin de la ou des phases de dose précédentes.
- Modifications d'autres lipoprotéines plasmatiques : apolipoprotéines (apo B, apo AI, apo AII, apo CIII, apo E) et lipoprotéine a [Lp(a)].
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase 2 monocentrique, ouvert, conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacodynamique du lomitapide dans le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH).
Les patients doivent arrêter tous les traitements hypolipidémiants, y compris l'aphérèse, dans les 4 semaines précédant la visite de référence et tout au long de l'étude. Les patients sont soumis à un régime strict faible en gras (<10 % de l'énergie provenant des graisses alimentaires totales) lors de l'évaluation de dépistage ; des conseils diététiques par un diététicien agréé seront initiés lors de la sélection et se poursuivront à chaque visite d'étude ultérieure.
Les patients reçoivent initialement 0,03 mg/kg de lomitapide par voie orale tous les jours pendant 4 semaines. L'augmentation de la dose intra-patient à 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg/jour et 1,0 mg/kg/jour se produit toutes les 4 semaines si des règles d'arrêt spécifiques définies par le protocole liées à des toxicités de grade 3 ou 4 ou à des événements indésirables graves (EIG) le font ne s'applique pas.
L'étude comprend 15 visites d'étude sur 22 semaines : une visite de dépistage (visite 1) effectuée dans les 2 semaines précédant l'administration, une visite de référence (visite 2) effectuée le jour 1 avant la première dose, 12 visites effectuées pendant la période de traitement ( Visites 3 à 14), et une visite de suivi (Visite 15) effectuée environ 4 semaines après la dernière dose de lomitapide.
Les procédures de dépistage et de base comprennent les antécédents médicaux et médicamenteux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, les tests de la fonction pulmonaire (PFT), les tests de sécurité en laboratoire, les niveaux de vitamines liposolubles et un profil d'acides gras. La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (NMRS) du foie sera effectuée au départ, à la fin de chaque période de dosage et lors de la visite de suivi pour évaluer la teneur en graisse hépatique. L'évaluation de l'efficacité de base comprend un profil lipidique à jeun (TC, LDL-C [directement mesuré], VLDL-C, lipoprotéines de haute densité-cholestérol [HDL-C], triglycérides et apolipoprotéines [apo B, apo AI, apo AII, apo CIII , apo E] et Lp(a)).
Les évaluations de l'innocuité et du profil lipidique sont répétées pendant la période de traitement et lors de la visite de suivi effectuée 28 jours après la dernière dose de lomitapide.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- UNIVERSITY of PENNSYLVANIA
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes ≥13 ans
Diagnostic clinique d'HFHo ET l'un des éléments suivants (a, b ou c) :
- Mutation fonctionnelle documentée dans les deux allèles récepteurs LDL, OU
- Activité des récepteurs LDL des fibroblastes cutanés < 20 % de la normale, OU
- TC > 500 mg/dL ET triglycérides < 300 mg/dL ET les deux parents avec TC documenté > 250 mg/dL
- Poids corporel ≥40 kg
- Test de grossesse de dépistage négatif si femme en âge de procréer
- Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude
- Les sujets doivent être disposés et capables d'arrêter tous les médicaments hypolipidémiants, les compléments alimentaires (préparations de psyllium) et l'aphérèse LDL dans les 4 semaines précédant la visite de référence jusqu'à la fin de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Hypertension non contrôlée définie comme : pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg
- Antécédents d'insuffisance rénale chronique (créatinine sérique > 2,5 mg/dL)
- Antécédents de maladie hépatique ou de LFT anormaux lors du dépistage (> 3x la limite supérieure de la normale [LSN])
- Toute intervention chirurgicale majeure survenant < 3 mois avant la visite de dépistage
- Insuffisance cardiaque définie par la classification de la New York Heart Association en tant que classe fonctionnelle III ou classe IV
- Antécédents d'une tumeur maligne non cutanée au cours des 5 dernières années
- Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues
- Participation à une étude expérimentale sur un médicament dans les 6 semaines précédant la visite de dépistage
- Conditions médicales ou psychologiques graves ou instables qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou sa participation réussie à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Lomitapide
Il s'agit d'un essai ouvert où tous les patients reçoivent du lomitapide (AEGR733/BMS-201038) à des doses croissantes
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Administration orale avec des doses croissantes administrées une fois par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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C-LDL
Délai: Jusqu'à 16 semaines de traitement par rapport à la ligne de base
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Variation en pourcentage du LDL-C par rapport à la valeur initiale.
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Jusqu'à 16 semaines de traitement par rapport à la ligne de base
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement absolu par rapport à la ligne de base de l'alanine aminotransférase (ALT)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base dans ALT
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base de l'aspartate aminotransférase (AST)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base dans AST
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base de la bilirubine totale
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur initiale de la bilirubine totale
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base du pourcentage de graisse hépatique
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base du pourcentage de graisse hépatique
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base du volume expiratoire forcé pendant 1 seconde (FEV1)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la ligne de base dans FEV1
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) (un test de la fonction pulmonaire)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la référence dans DLCO
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de référence en vitamine A
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de référence en vitamine A
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de base en vitamine E
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de référence en vitamine E
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de base en vitamine D
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu de la valeur de base en vitamine D
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base du rapport entre la vitamine E et les lipides totaux
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base du rapport vitamine E/lipides totaux
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base en acide alpha linoléique (ALA)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base dans ALA
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base de l'acide eicosapentaénoïque (EPA)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base dans l'EPA
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base en acide docosahexaénoïque (DHA)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base en DHA
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base en acide linoléique (LA)
Délai: Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Changement absolu par rapport à la ligne de base à LA
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Ligne de base et 16 semaines de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dan J Rader, MD, UNIVERSITY of PENNSYLVANIA
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UP1001
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