Étude d'innocuité du fluconazole en association avec la flucytosine pour le traitement de l'infection cryptococcique précoce (SToP-Crypto)

Actuellement, il existe une grande variation dans la pratique et peu de preuves pour guider le traitement de l'infection cryptococcique précoce chez les personnes infectées par le VIH présentant une immunosuppression avancée. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent qu'il pourrait s'agir d'une nouvelle approche prometteuse pour réduire la mortalité due à la méningite cryptococcique (CM), la deuxième cause de décès chez les personnes infectées par le VIH dans de nombreux contextes à ressources limitées. Le dépistage des personnes asymptomatiques infectées par le VIH présentant une immunosuppression avancée pour l'antigène cryptococcique sérique (CrAg) identifie clairement une population à haut risque de MC et de décès et constitue une méthode de dépistage réalisable pour les milieux à ressources limitées. Cependant, le dépistage avec CrAg sérique seul sans études diagnostiques supplémentaires identifie une population clinique hétérogène avec une infection cryptococcique précoce, dont beaucoup ont déjà une infection méningée subclinique ou une fongémie. Le pilier de la thérapie anticryptococcique dans les pays à ressources limitées est le fluconazole par voie orale, bien que des preuves préliminaires suggèrent qu'il ne s'agit pas d'un traitement efficace. Ainsi, il existe un besoin critique de thérapies puissantes qui (1) peuvent être administrées en toute sécurité dans des contextes à ressources limitées et (2) sont efficaces dans une population hétérogène d'individus infectés par le VIH présentant une immunosuppression avancée et une infection cryptococcique précoce qui commencent un traitement anti- thérapie rétrovirale (ART).

Cette étude de phase IIb monocentrique, ouverte et randomisée est menée pour évaluer l'innocuité et estimer l'efficacité du fluconazole oral en association avec la flucytosine pour le traitement de l'infection cryptococcique précoce. L'étude sera basée sur deux sites soutenus par Family AIDS Care and Education Services (FACES) dans l'ouest du Kenya. Un échantillon consécutif de 100 adultes infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD4 ≤ 100 cellules/µl et un titre sérique de CrAg ≥ 1: 2 qui ne présentent aucun signe ou symptôme d'infection cryptococcique systémique grave seront inscrits. Lors de l'inscription, les échantillons des participants seront mis en culture pour détecter la présence de Cryptococcus neoformans. Les personnes qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion et qui consentent à participer à l'étude seront randomisées pour recevoir une thérapie combinée avec du fluconazole oral (1 200 mg/jour) plus de la flucytosine (100 mg/kg/jour) ou du fluconazole seul pendant les quatorze jours de traitement. Par la suite, les deux groupes recevront un traitement antirétroviral ainsi que du fluconazole 800 mg/jour pendant 8 semaines suivi de 200 mg/jour. Le principal critère d'évaluation de l'innocuité sera l'incidence des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves. Le critère principal d'efficacité sera la survie à 12 semaines.

De plus, nous proposerons des tests de diagnostic supplémentaires et viserons une participation de 50 %, soit environ 25 personnes de chaque bras. Nous effectuerons une batterie de tests de diagnostic comprenant une radiographie pulmonaire, des cultures fongiques dans le sang, les expectorations, l'urine, les selles et le liquide céphalo-rachidien (LCR), des tests d'antigène cryptococcique dans le LCR et une coloration de Gram, une coloration de Ziehls-Nielsen et une coloration à l'encre de Chine du LCR. sédiment. Des tests de sensibilité aux antifongiques par microdilution en bouillon et sérotypage par réaction en chaîne par polymérase et analyse du type de conjugaison seront effectués sur des isolats cliniques.