Säkerhetsstudie av flukonazol i kombination med flucytosin för behandling av tidig kryptokockinfektion (SToP-Crypto)

För närvarande finns det stor variation i praktiken och få bevis för att vägleda behandlingen av tidig kryptokockinfektion hos HIV-infekterade individer med avancerad immunsuppression. Emellertid tyder epidemiologiska studier på att detta kan vara ett lovande nytt tillvägagångssätt för att minska dödligheten på grund av kryptokockmeningit (CM), den näst vanligaste dödsorsaken bland HIV-infekterade individer i många resursbegränsade miljöer. Screening av asymtomatiska HIV-infekterade individer med avancerad immunsuppression för serumkryptokockantigen (CrAg) identifierar tydligt en population med hög risk för CM och död och är en möjlig screeningmetod för resursbegränsade miljöer. Men screening med enbart serum CrAg utan ytterligare diagnostiska studier identifierar en heterogen klinisk population med tidig kryptokockinfektion, av vilka många redan har subklinisk meningeal infektion eller svamp. Grundpelaren i anti-kryptokockterapi i resursbegränsade miljöer är oral flukonazol även om preliminära bevis tyder på att detta inte är en effektiv behandling. Det finns således ett kritiskt behov av potenta terapier som (1) säkert kan administreras i resursbegränsade miljöer och (2) är effektiva i en heterogen population av HIV-infekterade individer med avancerad immunsuppression och tidig kryptokockinfektion som initierar anti- retroviral terapi (ART).

Denna enda center, öppna, randomiserade fas IIb-studie genomförs för att bedöma säkerheten och uppskatta effektiviteten av oral flukonazol i kombination med flucytosin för behandling av tidig kryptokockinfektion. Studien kommer att baseras på två platser som stöds av Family AIDS Care and Education Services (FACES) i västra Kenya. Ett på varandra följande prov på 100 HIV-infekterade vuxna med CD4-cellantal ≤100 celler/µl och serum CrAg-titer ≥1:2 som inte har några tecken eller symtom på allvarlig, systemisk kryptokockinfektion kommer att registreras. Vid inskrivningen kommer prover från deltagarna att odlas för bevis på Cryptococcus neoformans. Individer som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterier och samtycker till att delta i studien kommer att randomiseras till kombinationsbehandling med oral flukonazol (1200 mg/dag) plus flucytosin (100 mg/kg/dag) eller enbart flukonazol under de fjorton dagarna av behandlingen. Därefter kommer båda grupperna att få antiretroviral behandling samt flukonazol 800 mg/dag i 8 veckor följt av 200 mg/dag. Det primära säkerhetsmåttet kommer att vara förekomsten av behandlingsrelaterade biverkningar och allvarliga biverkningar. Det primära effektmåttet kommer att vara överlevnad efter 12 veckor.

Dessutom kommer vi att erbjuda ytterligare diagnostiska tester och sikta på 50 % deltagande, cirka 25 individer från varje arm. Vi kommer att utföra ett antal diagnostiska tester inklusive röntgen av bröstkorgen, svampodlingar i blod, sputum, urin, avföring och cerebrospinalvätska (CSF), kryptokockantigentestning i CSF, och gramfärgning, Ziehls-Nielsen-färgning och infärgning av CSF. sediment. Mottaglighetstestning mot svamp via buljongmikrospädning och serotypning av polymeraskedjereaktioner och analys av parningstyp kommer att utföras på kliniska isolat.