Sikkerhetsstudie av flukonazol i kombinasjon med flucytosin for behandling av tidlig kryptokokinfeksjon (SToP-Crypto)

For tiden er det stor variasjon i praksis og lite bevis for å veilede behandlingen av tidlig kryptokokkinfeksjon hos HIV-infiserte individer med avansert immunsuppresjon. Imidlertid antyder epidemiologiske studier at dette kan være en lovende ny tilnærming for å redusere dødeligheten på grunn av kryptokokkmeningitt (CM), den nest største dødsårsaken blant HIV-infiserte individer i mange ressursbegrensede omgivelser. Screening av asymptomatiske HIV-infiserte individer med avansert immunsuppresjon for serumkryptokokkantigen (CrAg) identifiserer tydelig en populasjon med høy risiko for CM og død og er en mulig screeningmetode for ressursbegrensede innstillinger. Imidlertid identifiserer screening med serum CrAg alene uten ytterligere diagnostiske studier en heterogen klinisk populasjon med tidlig kryptokokkinfeksjon, hvorav mange allerede har subklinisk meningeal infeksjon eller fungemi. Bærebjelken i anti-kryptokokkbehandling i ressursbegrensede omgivelser er oral flukonazol, selv om foreløpige bevis tyder på at dette ikke er en effektiv behandling. Det er derfor et kritisk behov for potente terapier som (1) trygt kan administreres i ressursbegrensede omgivelser og (2) er effektive i en heterogen populasjon av HIV-infiserte individer med avansert immunsuppresjon og tidlig kryptokokkinfeksjon som starter anti- retroviral terapi (ART).

Denne enkeltsenter, åpne, randomiserte fase IIb-studien blir utført for å vurdere sikkerheten og estimere effekten av oral flukonazol i kombinasjon med flucytosin for behandling av tidlig kryptokokkinfeksjon. Studien vil være basert på to steder støttet av Family AIDS Care and Education Services (FACES) i Vest-Kenya. En påfølgende prøve på 100 HIV-infiserte voksne med CD4-celletall ≤100 celler/µl og serum CrAg-titer ≥1:2 som ikke har tegn eller symptomer på alvorlig, systemisk kryptokokkinfeksjon vil bli registrert. Ved påmelding vil prøver fra deltakerne bli dyrket for bevis på Cryptococcus neoformans. Personer som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier og samtykker til å delta i studien vil bli randomisert til kombinasjonsbehandling med oral flukonazol (1200 mg/dag) pluss flucytosin (100 mg/kg/dag) eller flukonazol alene i de fjorten dagene av behandlingen. Deretter vil begge gruppene motta antiretroviral behandling samt flukonazol 800 mg/dag i 8 uker etterfulgt av 200 mg/dag. Det primære sikkerhetsendepunktet vil være forekomsten av behandlingsrelaterte bivirkninger og alvorlige bivirkninger. Det primære effektendepunktet vil være overlevelse etter 12 uker.

I tillegg vil vi tilby ytterligere diagnostisk testing og sikte på 50 % deltakelse, omtrent 25 individer fra hver arm. Vi vil utføre en rekke diagnostiske tester inkludert røntgen av thorax, soppkulturer i blod, sputum, urin, avføring og cerebrospinalvæske (CSF), kryptokokkantigentesting i CSF, og gramfarging, Ziehls-Nielsen-farging og India Ink-farging av CSF sediment. Motstandstesting mot sopp via buljongmikrofortynning og polymerasekjedereaksjonsserotyping og paringstypeanalyse vil bli utført på kliniske isolater.