Estudo de Segurança do Fluconazol em Combinação com Flucitosina para o Tratamento da Infecção Criptocócica Precoce (SToP-Crypto)

Atualmente, há grande variação na prática e poucas evidências para orientar o tratamento da infecção criptocócica precoce em indivíduos infectados pelo HIV com imunossupressão avançada. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem que esta pode ser uma nova abordagem promissora para diminuir a mortalidade devido à meningite criptocócica (MC), a segunda principal causa de morte entre indivíduos infectados pelo HIV em muitos locais com recursos limitados. A triagem de indivíduos infectados pelo HIV assintomáticos com imunossupressão avançada para antígeno criptocócico sérico (CrAg) identifica claramente uma população com alto risco de CM e morte e é um método de triagem viável para ambientes com recursos limitados. No entanto, a triagem apenas com CrAg sérico sem estudos diagnósticos adicionais identifica uma população clínica heterogênea com infecção criptocócica precoce, muitos dos quais já apresentam infecção meníngea subclínica ou fungemia. A base da terapia anticriptocócica em ambientes com recursos limitados é o fluconazol oral, embora evidências preliminares sugiram que este não é um tratamento eficaz. Assim, há uma necessidade crítica de terapias potentes que (1) possam ser administradas com segurança em ambientes com recursos limitados e (2) sejam eficazes em uma população heterogênea de indivíduos infectados pelo HIV com imunossupressão avançada e infecção criptocócica precoce que estão iniciando anti-retrovirais. terapia retroviral (ART).

Este estudo de Fase IIb randomizado, aberto e de centro único está sendo conduzido para avaliar a segurança e estimar a eficácia do fluconazol oral em combinação com flucitosina para o tratamento da infecção criptocócica precoce. O estudo será baseado em dois locais apoiados pelos Serviços Familiares de Cuidados e Educação em AIDS (FACES) no oeste do Quênia. Uma amostra consecutiva de 100 adultos infectados pelo HIV com contagem de células CD4 ≤100 células/µl e título sérico de CrAg ≥1:2 que não apresentam sinais ou sintomas de infecção criptocócica sistêmica grave será incluída. Na inscrição, as amostras dos participantes serão cultivadas para a evidência de Cryptococcus neoformans. Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão e consentirem em participar do estudo serão randomizados para terapia combinada com fluconazol oral (1200mg/dia) mais flucitosina (100mg/kg/dia) ou apenas fluconazol durante os quatorze dias de terapia. Posteriormente, ambos os grupos receberão terapia anti-retroviral, bem como fluconazol 800mg/dia por 8 semanas, seguido de 200mg/dia. O endpoint primário de segurança será a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento e eventos adversos graves. O endpoint primário de eficácia será a sobrevivência em 12 semanas.

Além disso, ofereceremos testes diagnósticos adicionais e buscaremos 50% de participação, aproximadamente 25 indivíduos de cada braço. Faremos uma bateria de testes diagnósticos, incluindo radiografia de tórax, culturas de fungos em sangue, escarro, urina, fezes e líquido cefalorraquidiano (LCR), teste de antígeno criptocócico no LCR e coloração de Gram, coloração de Ziehls-Nielsen e coloração com tinta da Índia do LCR sedimento. Testes de suscetibilidade antifúngica via microdiluição em caldo e sorotipagem por reação em cadeia da polimerase e análise de mating type serão realizados em isolados clínicos.