Studio sulla sicurezza del fluconazolo in combinazione con flucitosina per il trattamento dell'infezione precoce da criptococco (SToP-Crypto)

Attualmente vi è un'ampia variazione nella pratica e poche prove per guidare il trattamento dell'infezione criptococcica precoce in individui con infezione da HIV con immunosoppressione avanzata. Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono che questo potrebbe essere un nuovo approccio promettente per ridurre la mortalità dovuta alla meningite criptococcica (CM), la seconda principale causa di morte tra gli individui con infezione da HIV in molti contesti con risorse limitate. Lo screening di individui con infezione da HIV asintomatici con immunosoppressione avanzata per l'antigene criptococcico sierico (CrAg) identifica chiaramente una popolazione ad alto rischio di CM e morte ed è un metodo di screening fattibile per ambienti con risorse limitate. Tuttavia, lo screening con CrAg sierico senza ulteriori studi diagnostici identifica una popolazione clinica eterogenea con infezione criptococcica precoce, molti dei quali hanno già un'infezione meningea subclinica o fungemia. Il cardine della terapia anti-criptococcica in contesti con risorse limitate è il fluconazolo orale, sebbene prove preliminari suggeriscano che questo non sia un trattamento efficace. Pertanto, vi è un bisogno critico di terapie potenti che (1) possano essere somministrate in modo sicuro in contesti con risorse limitate e (2) siano efficaci in una popolazione eterogenea di individui con infezione da HIV con immunosoppressione avanzata e infezione criptococcica precoce che stanno iniziando l'anti- terapia retrovirale (ART).

Questo studio di fase IIb randomizzato, in aperto, a centro singolo è stato condotto per valutare la sicurezza e stimare l'efficacia del fluconazolo orale in combinazione con la flucitosina per il trattamento dell'infezione precoce da criptococco. Lo studio avrà sede in due siti supportati da Family AIDS Care and Education Services (FACES) nel Kenya occidentale. Verrà arruolato un campione consecutivo di 100 adulti con infezione da HIV con conta di cellule CD4 ≤100 cellule/µl e titolo sierico di CrAg ≥1:2 che non presentano segni o sintomi di grave infezione criptococcica sistemica. Al momento dell'arruolamento, i campioni dei partecipanti saranno coltivati ​​per l'evidenza di Cryptococcus neoformans. Gli individui che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione e acconsentono a partecipare allo studio saranno randomizzati alla terapia di combinazione con fluconazolo orale (1200 mg/giorno) più flucitosina (100 mg/kg/giorno) o solo fluconazolo per i quattordici giorni di terapia. Successivamente entrambi i gruppi riceveranno una terapia antiretrovirale e fluconazolo 800 mg/giorno per 8 settimane seguito da 200 mg/giorno. L'endpoint primario di sicurezza sarà l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento e di eventi avversi gravi. L'endpoint primario di efficacia sarà la sopravvivenza a 12 settimane.

Inoltre, offriremo ulteriori test diagnostici e mireremo a una partecipazione del 50%, circa 25 persone per braccio. Eseguiremo una batteria di test diagnostici tra cui radiografia del torace, colture fungine nel sangue, espettorato, urina, feci e liquido cerebrospinale (CSF), test dell'antigene criptococcico nel CSF e colorazione di Gram, colorazione di Ziehls-Nielsen e colorazione con inchiostro di china del CSF sedimento. Test di sensibilità antimicotica tramite microdiluizione del brodo e sierotipizzazione della reazione a catena della polimerasi e analisi del tipo di accoppiamento saranno eseguiti su isolati clinici.