Veiligheidsstudie van fluconazol in combinatie met flucytosine voor de behandeling van vroege cryptokokkeninfectie (SToP-Crypto)

Momenteel is er een grote variatie in de praktijk en weinig bewijs om de behandeling van vroege cryptokokkeninfectie bij HIV-geïnfecteerde personen met gevorderde immunosuppressie te begeleiden. Epidemiologische studies suggereren echter dat dit een veelbelovende nieuwe benadering kan zijn om de mortaliteit als gevolg van cryptokokkenmeningitis (CM) te verminderen, de tweede belangrijkste doodsoorzaak onder HIV-geïnfecteerde personen in veel omgevingen met beperkte middelen. Het screenen van asymptomatische HIV-geïnfecteerde personen met geavanceerde immunosuppressie voor serumcryptokokkenantigeen (CrAg) identificeert duidelijk een populatie met een hoog risico op CM en overlijden en is een haalbare screeningmethode voor omgevingen met beperkte middelen. Screening met alleen serum CrAg zonder aanvullende diagnostische onderzoeken identificeert echter een heterogene klinische populatie met vroege cryptokokkeninfectie, van wie velen al een subklinische meningeale infectie of fungemie hebben. De steunpilaar van anti-cryptokokkentherapie in omgevingen met beperkte middelen is oraal fluconazol, hoewel voorlopig bewijs suggereert dat dit geen effectieve behandeling is. Er is dus een kritieke behoefte aan krachtige therapieën die (1) veilig kunnen worden toegediend in omgevingen met beperkte middelen en (2) effectief zijn in een heterogene populatie van HIV-geïnfecteerde personen met gevorderde immunosuppressie en vroege cryptokokkeninfectie die anti-virusinfecties initiëren. retrovirale therapie (ART).

Deze open-label, gerandomiseerde fase IIb-studie in één centrum wordt uitgevoerd om de veiligheid te beoordelen en de werkzaamheid van oraal fluconazol in combinatie met flucytosine voor de behandeling van vroege cryptokokkeninfectie te beoordelen. De studie zal plaatsvinden op twee locaties die worden ondersteund door Family AIDS Care and Education Services (FACES) in West-Kenia. Een opeenvolgende steekproef van 100 HIV-geïnfecteerde volwassenen met CD4-celtelling ≤100 cellen/µl en serum CrAg-titer ≥1:2 die geen tekenen of symptomen van ernstige, systemische cryptokokkeninfectie vertonen, zal worden ingeschreven. Bij inschrijving worden monsters van deelnemers gekweekt voor bewijs van Cryptococcus neoformans. Individuen die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria en toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek, zullen gerandomiseerd worden naar een combinatietherapie met oraal fluconazol (1200 mg/dag) plus flucytosine (100 mg/kg/dag) of alleen fluconazol gedurende de veertien dagen van de therapie. Vervolgens krijgen beide groepen antiretrovirale therapie en fluconazol 800 mg/dag gedurende 8 weken gevolgd door 200 mg/dag. Het primaire veiligheidseindpunt is de incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en ernstige bijwerkingen. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is overleving na 12 weken.

Daarnaast bieden we aanvullend diagnostisch onderzoek aan en streven we naar deelname van 50%, ongeveer 25 personen uit elke arm. We zullen een reeks diagnostische tests uitvoeren, waaronder thoraxradiografie, schimmelculturen in bloed, sputum, urine, ontlasting en cerebrospinale vloeistof (CSF), cryptokokkenantigeentesten in de CSF en gramkleuring, Ziehls-Nielsen-kleuring en India Ink-kleuring van CSF bezinksel. Anti-schimmel gevoeligheidstesten via bouillon microdilutie en polymerase kettingreactie serotypering en mating type analyse zullen worden uitgevoerd op klinische isolaten.