Badanie bezpieczeństwa stosowania flukonazolu w skojarzeniu z flucytozyną w leczeniu wczesnej infekcji kryptokokowej (SToP-Crypto)

Obecnie istnieją duże różnice w praktyce i niewiele jest dowodów na to, aby kierować leczeniem wczesnej infekcji kryptokokowej u osób zakażonych wirusem HIV z zaawansowaną immunosupresją. Jednak badania epidemiologiczne sugerują, że może to być obiecujące nowe podejście do zmniejszenia śmiertelności z powodu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM), drugiej najczęstszej przyczyny śmierci wśród osób zakażonych wirusem HIV w wielu warunkach o ograniczonych zasobach. Badanie przesiewowe bezobjawowych osób zakażonych wirusem HIV z zaawansowaną immunosupresją na antygen kryptokokowy w surowicy (CrAg) wyraźnie identyfikuje populację o wysokim ryzyku miopatii i śmierci i jest wykonalną metodą badań przesiewowych w warunkach o ograniczonych zasobach. Jednak badanie przesiewowe za pomocą samego CrAg w surowicy bez dodatkowych badań diagnostycznych identyfikuje heterogenną populację kliniczną z wczesną infekcją kryptokokową, z których wiele ma już subkliniczną infekcję opon mózgowo-rdzeniowych lub grzybicę. Podstawą terapii antykryptokokowej w warunkach ograniczonych zasobów jest doustny flukonazol, chociaż wstępne dowody sugerują, że nie jest to skuteczne leczenie. W związku z tym istnieje krytyczne zapotrzebowanie na silne terapie, które (1) można bezpiecznie podawać w warunkach ograniczonych zasobów i (2) są skuteczne w heterogenicznej populacji osób zakażonych wirusem HIV z zaawansowaną immunosupresją i wczesną infekcją kryptokokową, które inicjują anty- terapia retrowirusowa (ART).

To jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy IIb jest prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doustnego podawania flukonazolu w skojarzeniu z flucytozyną w leczeniu wczesnych zakażeń kryptokokowych. Badanie będzie oparte na dwóch ośrodkach wspieranych przez Family AIDS Care and Education Services (FACES) w zachodniej Kenii. Zostanie włączona kolejna próbka 100 osób dorosłych zakażonych wirusem HIV z liczbą komórek CD4 ≤100 komórek/µl i mianem CrAg w surowicy ≥1:2, u których nie występują oznaki ani objawy ciężkiego, ogólnoustrojowego zakażenia kryptokokowego. Podczas rejestracji próbki od uczestników będą hodowane w celu wykrycia obecności Cryptococcus neoformans. Osoby, które spełnią kryteria włączenia i wyłączenia oraz wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną losowo przydzielone do terapii skojarzonej flukonazolem doustnym (1200 mg/dobę) z flucytozyną (100 mg/kg/dobę) lub samym flukonazolem przez czternaście dni terapii. Następnie obie grupy otrzymają terapię antyretrowirusową oraz flukonazol w dawce 800 mg/dobę przez 8 tygodni, a następnie 200 mg/dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa będzie częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem oraz poważnych zdarzeń niepożądanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności będzie przeżycie po 12 tygodniach.

Ponadto zaoferujemy dodatkowe testy diagnostyczne i dążymy do 50% udziału, około 25 osób z każdej grupy. Wykonamy zestaw testów diagnostycznych, w tym radiografię klatki piersiowej, posiewy grzybów we krwi, plwocinie, moczu, stolcu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), badanie antygenu kryptokokowego w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz barwienie metodą Grama, barwienie Ziehlsa-Nielsena i barwienie płynu mózgowo-rdzeniowego India Ink osad. Badanie wrażliwości na środki przeciwgrzybicze za pomocą mikrorozcieńczeń bulionu i serotypowania reakcji łańcuchowej polimerazy oraz analizy typu kojarzenia zostanie przeprowadzone na izolatach klinicznych.