Bezpečnostní studie flukonazolu v kombinaci s flucytosinem pro léčbu časné kryptokokové infekce (SToP-Crypto)

V současné době existují v praxi velké rozdíly a málo důkazů, které by vedly k léčbě rané kryptokokové infekce u jedinců infikovaných HIV s pokročilou imunosupresí. Epidemiologické studie však naznačují, že se může jednat o slibný nový přístup ke snížení úmrtnosti v důsledku kryptokokové meningitidy (CM), druhé hlavní příčiny úmrtí u jedinců infikovaných HIV v mnoha prostředích s omezenými zdroji. Screening asymptomatických jedinců infikovaných HIV s pokročilou imunosupresí na sérový kryptokokový antigen (CrAg) jasně identifikuje populaci s vysokým rizikem CM a úmrtí a je proveditelnou screeningovou metodou pro prostředí s omezenými zdroji. Nicméně screening se samotným sérovým CrAg bez dalších diagnostických studií identifikuje heterogenní klinickou populaci s časnou kryptokokovou infekcí, z nichž mnozí již mají subklinickou meningeální infekci nebo fungémii. Základem antikryptokokové terapie v prostředí s omezenými zdroji je perorální flukonazol, ačkoli předběžné důkazy naznačují, že to není účinná léčba. Existuje tedy kritická potřeba účinných terapií, které (1) lze bezpečně podávat v prostředí s omezenými zdroji a (2) jsou účinné v heterogenní populaci jedinců infikovaných HIV s pokročilou imunosupresí a časnou kryptokokovou infekcí, kteří zahajují anti- retrovirová terapie (ART).

Tato jednocentrová, otevřená, randomizovaná studie fáze IIb se provádí za účelem posouzení bezpečnosti a odhadu účinnosti perorálního flukonazolu v kombinaci s flucytosinem při léčbě časné kryptokokové infekce. Studie bude založena na dvou místech podporovaných Family AIDS Care and Education Services (FACES) v západní Keni. Bude zařazen po sobě jdoucí vzorek 100 dospělých infikovaných HIV s počtem buněk CD4 ≤100 buněk/µl a titrem CrAg v séru ≥1:2, kteří nemají žádné známky nebo příznaky závažné systémové kryptokokové infekce. Při zápisu budou vzorky od účastníků kultivovány na důkaz Cryptococcus neoformans. Jedinci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení a souhlasí s účastí ve studii, budou randomizováni do kombinované terapie s perorálním flukonazolem (1200 mg/den) plus flucytosin (100 mg/kg/den) nebo samotným flukonazolem po dobu čtrnácti dnů terapie. Následně budou obě skupiny dostávat antiretrovirovou terapii a také flukonazol 800 mg/den po dobu 8 týdnů a následně 200 mg/den. Primárním cílem bezpečnosti bude výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou a závažných nežádoucích účinků. Primárním cílovým parametrem účinnosti bude přežití ve 12. týdnu.

Kromě toho nabídneme další diagnostické testování a zaměříme se na 50% účast, přibližně 25 jedinců z každé větve. Provedeme sadu diagnostických testů včetně rentgenu hrudníku, plísňových kultur v krvi, sputu, moči, stolici a mozkomíšním moku (CSF), testování kryptokokového antigenu v CSF a barvení podle gramů, Ziehls-Nielsenovo barvení a barvení likvorem India Ink usazenina. Na klinických izolátech bude provedeno testování citlivosti proti plísním pomocí mikroředění bujónu a sérotypizace polymerázové řetězové reakce a analýzy typu párování.