Sicherheitsstudie zu Fluconazol in Kombination mit Flucytosin zur Behandlung früher Kryptokokkeninfektionen (SToP-Crypto)

Derzeit gibt es große Unterschiede in der Praxis und wenig Evidenz für die Behandlung einer frühen Kryptokokkeninfektion bei HIV-infizierten Personen mit fortgeschrittener Immunsuppression. Epidemiologische Studien deuten jedoch darauf hin, dass dies ein vielversprechender neuer Ansatz sein könnte, um die Sterblichkeit aufgrund von Kryptokokkenmeningitis (CM), der zweithäufigsten Todesursache bei HIV-infizierten Personen in vielen Umgebungen mit begrenzten Ressourcen, zu verringern. Das Screening asymptomatischer HIV-infizierter Personen mit fortgeschrittener Immunsuppression auf Serum-Kryptokokken-Antigen (CrAg) identifiziert eindeutig eine Population mit hohem CM- und Todesrisiko und ist eine praktikable Screening-Methode für Situationen mit begrenzten Ressourcen. Das Screening mit Serum-CrAg allein ohne zusätzliche diagnostische Studien identifiziert jedoch eine heterogene klinische Population mit früher Kryptokokkeninfektion, von denen viele bereits eine subklinische meningeale Infektion oder Fungämie haben. Die Hauptstütze der Anti-Kryptokokken-Therapie in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen ist orales Fluconazol, obwohl vorläufige Beweise darauf hindeuten, dass dies keine wirksame Behandlung ist. Daher besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Therapien, die (1) sicher in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen verabreicht werden können und (2) bei einer heterogenen Population von HIV-infizierten Personen mit fortgeschrittener Immunsuppression und früher Kryptokokkeninfektion wirksam sind, die eine Anti- Retrovirale Therapie (ART).

Diese monozentrische, unverblindete, randomisierte Phase-IIb-Studie wird durchgeführt, um die Sicherheit zu bewerten und die Wirksamkeit von oralem Fluconazol in Kombination mit Flucytosin zur Behandlung einer frühen Kryptokokkeninfektion abzuschätzen. Die Studie wird an zwei Standorten durchgeführt, die von Family AIDS Care and Education Services (FACES) in Westkenia unterstützt werden. Eine fortlaufende Stichprobe von 100 HIV-infizierten Erwachsenen mit einer CD4-Zellzahl von ≤ 100 Zellen/µl und einem CrAg-Serumtiter von ≥ 1:2, die keine Anzeichen oder Symptome einer schweren systemischen Kryptokokkeninfektion aufweisen, wird aufgenommen. Bei der Einschreibung werden Proben von Teilnehmern zum Nachweis von Cryptococcus neoformans kultiviert. Personen, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen und der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden für die vierzehn Tage der Therapie randomisiert einer Kombinationstherapie mit oralem Fluconazol (1200 mg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) oder Fluconazol allein zugeteilt. Anschließend erhalten beide Gruppen eine antiretrovirale Therapie sowie Fluconazol 800 mg/Tag für 8 Wochen, gefolgt von 200 mg/Tag. Der primäre Sicherheitsendpunkt ist das Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist das Überleben nach 12 Wochen.

Darüber hinaus werden wir zusätzliche diagnostische Tests anbieten und streben eine Teilnahme von 50 % an, etwa 25 Personen aus jedem Arm. Wir werden eine Reihe von diagnostischen Tests durchführen, darunter Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Pilzkulturen in Blut, Sputum, Urin, Stuhl und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), Kryptokokken-Antigentests im Liquor sowie Gram-Färbung, Ziehls-Nielsen-Färbung und Tuschefärbung von CSF Sediment. Anti-Pilz-Empfindlichkeitstests mittels Bouillon-Mikroverdünnung und Polymerase-Kettenreaktions-Serotypisierung und Paarungstypanalyse werden an klinischen Isolaten durchgeführt.