Исследование безопасности флуконазола в комбинации с флуцитозином для лечения ранней криптококковой инфекции (SToP-Crypto)

В настоящее время существуют большие различия в практике и мало доказательств для руководства лечением ранней криптококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц с выраженной иммуносупрессией. Однако эпидемиологические исследования показывают, что это может быть многообещающим новым подходом к снижению смертности от криптококкового менингита (КМ), второй по значимости причины смерти среди ВИЧ-инфицированных во многих странах с ограниченными ресурсами. Скрининг бессимптомных ВИЧ-инфицированных лиц с выраженной иммуносупрессией на сывороточный криптококковый антиген (CrAg) четко выявляет популяцию с высоким риском ВМ и смерти и является возможным методом скрининга в условиях ограниченных ресурсов. Однако скрининг с использованием только сывороточного CrAg без дополнительных диагностических исследований выявляет гетерогенную клиническую популяцию с ранней криптококковой инфекцией, многие из которых уже имеют субклиническую менингеальную инфекцию или фунгемию. Основой антикриптококковой терапии в условиях ограниченных ресурсов является пероральный флуконазол, хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что это неэффективное лечение. Таким образом, существует острая потребность в мощных терапевтических средствах, которые (1) можно безопасно применять в условиях ограниченных ресурсов и (2) которые эффективны в гетерогенной популяции ВИЧ-инфицированных с выраженной иммуносупрессией и ранней криптококковой инфекцией, которым ретровирусная терапия (АРТ).

Это одноцентровое открытое рандомизированное исследование фазы IIb проводится для оценки безопасности и оценки эффективности перорального приема флуконазола в комбинации с флуцитозином для лечения ранней криптококковой инфекции. Исследование будет проводиться в двух местах, поддерживаемых Семейной службой по уходу и обучению при СПИДе (FACES) в Западной Кении. Будет включена последовательная выборка из 100 ВИЧ-инфицированных взрослых с числом клеток CD4 ≤100 клеток/мкл и титром CrAg в сыворотке ≥1:2, у которых отсутствуют признаки или симптомы тяжелой системной криптококковой инфекции. При зачислении образцы от участников будут культивированы для выявления Cryptococcus neoformans. Лица, отвечающие критериям включения и исключения и дающие согласие на участие в исследовании, будут рандомизированы для комбинированной терапии флуконазолом перорально (1200 мг/день) плюс флуцитозин (100 мг/кг/день) или только флуконазолом в течение четырнадцати дней терапии. Впоследствии обе группы будут получать антиретровирусную терапию, а также флуконазол по 800 мг/день в течение 8 недель, а затем по 200 мг/день. Первичной конечной точкой безопасности будет частота нежелательных явлений, связанных с лечением, и серьезных нежелательных явлений. Первичной конечной точкой эффективности будет выживаемость через 12 недель.

Кроме того, мы предложим дополнительное диагностическое тестирование и постараемся обеспечить 50% участия, примерно по 25 человек из каждой группы. Мы проведем ряд диагностических тестов, включая рентгенографию грудной клетки, посев грибков в крови, мокроте, моче, стуле и спинномозговой жидкости (ЦСЖ), тестирование криптококкового антигена в ЦСЖ и окрашивание по Граму, окрашивание по Цильсу-Нильсену и окрашивание ЦСЖ тушью. осадок. На клинических изолятах будет проведено тестирование чувствительности к противогрибковым препаратам с помощью микроразведений в бульоне и серотипирования методом полимеразной цепной реакции, а также анализа типа спаривания.