Sikkerhedsundersøgelse af fluconazol i kombination med flucytosin til behandling af tidlig kryptokokinfektion (SToP-Crypto)

I øjeblikket er der stor variation i praksis og lidt evidens til at vejlede behandlingen af ​​tidlig kryptokokinfektion hos HIV-inficerede individer med fremskreden immunsuppression. Epidemiologiske undersøgelser tyder dog på, at dette kan være en lovende ny tilgang til at reducere dødeligheden på grund af kryptokokmeningitis (CM), den næstførende dødsårsag blandt HIV-inficerede individer i mange ressourcebegrænsede omgivelser. Screening af asymptomatiske HIV-inficerede individer med avanceret immunsuppression for serum kryptokokantigen (CrAg) identificerer klart en population med høj risiko for CM og død og er en mulig screeningsmetode for ressourcebegrænsede indstillinger. Men screening med serum CrAg alene uden yderligere diagnostiske undersøgelser identificerer en heterogen klinisk population med tidlig kryptokokinfektion, hvoraf mange allerede har subklinisk meningeal infektion eller fungemi. Grundpillen i anti-kryptokokterapi i ressourcebegrænsede omgivelser er oral fluconazol, selvom foreløbige beviser tyder på, at dette ikke er en effektiv behandling. Der er således et kritisk behov for potente terapier, som (1) sikkert kan administreres i ressourcebegrænsede omgivelser og (2) er effektive i en heterogen population af HIV-inficerede individer med fremskreden immunsuppression og tidlig kryptokokinfektion, som initierer anti- retroviral terapi (ART).

Dette enkeltcenter, åbne, randomiserede fase IIb-studie udføres for at vurdere sikkerheden og estimere effektiviteten af ​​oral fluconazol i kombination med flucytosin til behandling af tidlig kryptokokinfektion. Undersøgelsen vil være baseret på to steder støttet af Family AIDS Care and Education Services (FACES) i det vestlige Kenya. En fortløbende prøve på 100 HIV-inficerede voksne med CD4-celletal ≤100 celler/µl og serum CrAg-titer ≥1:2, som ikke har tegn eller symptomer på alvorlig, systemisk kryptokokinfektion, vil blive tilmeldt. Ved tilmelding vil prøver fra deltagere blive dyrket for bevis på Cryptococcus neoformans. Personer, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterier og giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil blive randomiseret til kombinationsbehandling med oral fluconazol (1200 mg/dag) plus flucytosin (100 mg/kg/dag) eller fluconazol alene i de fjorten dages behandling. Efterfølgende vil begge grupper modtage antiretroviral behandling samt fluconazol 800 mg/dag i 8 uger efterfulgt af 200 mg/dag. Det primære sikkerhedsendepunkt vil være forekomsten af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger. Det primære effektmål vil være overlevelse efter 12 uger.

Derudover vil vi tilbyde yderligere diagnostisk testning og sigte mod 50 % deltagelse, cirka 25 personer fra hver arm. Vi vil udføre en række diagnostiske tests, herunder røntgen af ​​thorax, svampekulturer i blod, opspyt, urin, afføring og cerebrospinalvæske (CSF), cryptokok-antigentest i CSF og gram-farvning, Ziehls-Nielsen-farvning og India Ink-farvning af CSF bundfald. Antifungal modtagelighedstest via bouillon-mikrofortynding og polymerasekædereaktionsserotyping og parringstypeanalyse vil blive udført på kliniske isolater.