Estudio de seguridad de fluconazol en combinación con flucitosina para el tratamiento de la infección criptocócica temprana (SToP-Crypto)

Actualmente existe una amplia variación en la práctica y poca evidencia para guiar el tratamiento de la infección criptocócica temprana en personas infectadas por el VIH con inmunosupresión avanzada. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren que este puede ser un enfoque novedoso prometedor para disminuir la mortalidad debida a la meningitis criptocócica (CM), la segunda causa principal de muerte entre las personas infectadas por el VIH en muchos entornos con recursos limitados. La detección del antígeno criptocócico sérico (CrAg) en personas infectadas por el VIH asintomáticas con inmunosupresión avanzada identifica claramente una población con alto riesgo de CM y muerte y es un método de detección factible para entornos con recursos limitados. Sin embargo, la detección con CrAg sérico solo sin estudios de diagnóstico adicionales identifica una población clínica heterogénea con infección criptocócica temprana, muchos de los cuales ya tienen infección meníngea subclínica o fungemia. El pilar de la terapia anticriptocócica en entornos de recursos limitados es el fluconazol oral, aunque la evidencia preliminar sugiere que no es un tratamiento eficaz. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de terapias potentes que (1) puedan administrarse de forma segura en entornos de recursos limitados y (2) sean eficaces en una población heterogénea de personas infectadas por el VIH con inmunosupresión avanzada e infección criptocócica temprana que están iniciando anti- terapia retroviral (TAR).

Este estudio de Fase IIb aleatorizado, abierto y de un solo centro se lleva a cabo para evaluar la seguridad y estimar la eficacia del fluconazol oral en combinación con flucitosina para el tratamiento de la infección criptocócica temprana. El estudio se basará en dos sitios apoyados por los Servicios de Educación y Atención Familiar sobre el SIDA (FACES) en el oeste de Kenia. Se inscribirá una muestra consecutiva de 100 adultos infectados por el VIH con un recuento de células CD4 ≤100 células/µl y un título sérico de CrAg ≥1:2 que no presenten signos ni síntomas de infección criptocócica sistémica grave. En el momento de la inscripción, las muestras de los participantes se cultivarán en busca de evidencia de Cryptococcus neoformans. Las personas que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión y den su consentimiento para participar en el estudio serán aleatorizadas para recibir una terapia combinada con fluconazol oral (1200 mg/día) más flucitosina (100 mg/kg/día) o fluconazol solo durante los catorce días de terapia. Posteriormente, ambos grupos recibirán terapia antirretroviral y fluconazol 800 mg/día durante 8 semanas seguido de 200 mg/día. La variable principal de seguridad será la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento y eventos adversos graves. La variable principal de eficacia será la supervivencia a las 12 semanas.

Además, ofreceremos pruebas de diagnóstico adicionales y apuntaremos a una participación del 50 %, aproximadamente 25 personas de cada brazo. Realizaremos una batería de pruebas de diagnóstico que incluyen radiografía de tórax, cultivos fúngicos en sangre, esputo, orina, heces y líquido cefalorraquídeo (LCR), prueba de antígeno criptocócico en el LCR y tinción de Gram, tinción de Ziehls-Nielsen y tinción con tinta china del LCR. sedimento. Se realizarán pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos mediante microdilución en caldo y serotipificación por reacción en cadena de la polimerasa y análisis del tipo de apareamiento en aislados clínicos.