Une étude de phase 3 comparant l'ixazomib oral plus lénalidomide et la dexaméthasone à un placebo plus lénalidomide et dexaméthasone chez des participants adultes atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Participants masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.

2. Myélome multiple diagnostiqué selon les critères standard actuellement ou au moment du diagnostic initial.

   REMARQUE : Le diagnostic initial doit avoir été un myélome multiple symptomatique, bien que la maladie en rechute n'ait pas besoin d'être symptomatique.

3. Doit avoir eu une maladie mesurable, définie par au moins 1 des 3 mesures suivantes :

   • Protéine M sérique ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures.
   • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : impliquait un taux de FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.

4. Participants atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire (RRMM) ayant reçu 1 à 3 traitements antérieurs.

   REMARQUE : la population comprenait les 3 catégories de participants suivantes :

   • Les participants qui ont rechuté de leur(s) traitement(s) précédent(s) mais qui n'étaient réfractaires à aucun traitement antérieur.
   • Les participants qui étaient réfractaires à toutes les lignes de traitement(s) antérieur(s) (c'est-à-dire les participants qui n'avaient jamais répondu aux thérapies reçues).
   • Les participants qui ont rechuté après au moins 1 traitement précédent ET qui étaient en outre réfractaires à au moins 1 traitement précédent. Aux fins de cette étude, la maladie réfractaire a été définie comme une progression de la maladie sous traitement ou une progression dans les 60 jours suivant la dernière dose d'un traitement donné.

   Une ligne de traitement a été définie comme 1 ou plusieurs cycles d'un programme de traitement planifié. Cela peut avoir consisté en 1 ou plusieurs cycles planifiés de monothérapie ou de thérapie combinée, ainsi qu'en une séquence de traitements administrés de manière planifiée. Par exemple, une approche de traitement planifiée de thérapie d'induction suivie d'une greffe de cellules souches autologues, suivie d'un entretien a été considérée comme une ligne de traitement. Les greffes autologues et allogéniques étaient autorisées.

5. Doit avoir satisfait aux critères de laboratoire clinique suivants :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm^3 et numération plaquettaire ≥ 75 000/mm^3. Les transfusions de plaquettes pour aider les participants à répondre aux critères d'éligibilité n'étaient pas autorisées dans les 3 jours précédant la randomisation.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN).
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min REMARQUE : Les participants ayant une faible clairance de la créatinine ≤ 60 mL/min (ou ≤ 50 mL/min, selon les informations de prescription du lénalidomide/la pratique locale) devaient recevoir une dose réduite de lénalidomide de 10 mg une fois par jour (QD) les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours. La dose de lénalidomide peut avoir été augmentée à 15 mg une fois par jour après 2 cycles si le participant ne répondait pas au traitement et le tolérait. Si la fonction rénale s'est normalisée (c'est-à-dire, clairance de la créatinine > 60 mL/min ou > 50 mL/min, selon les informations de prescription du lénalidomide/la pratique locale) et que le participant a continué à tolérer ce traitement, le lénalidomide peut alors avoir été augmenté à 25 mg par jour.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
7. Les participants qui ont déjà reçu une greffe allogénique ne doivent avoir eu aucune maladie active du greffon contre l'hôte.

8. Les participantes qui :

   • Étaient ménopausées depuis au moins 24 mois avant la visite de dépistage, OU
   • Étaient chirurgicalement stériles, OU
   • Si elles étaient en âge de procréer, elles doivent avoir : eu un test de grossesse négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours et à nouveau dans les 24 heures précédant le début du cycle 1 de lénalidomide ; soit acceptaient de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci était conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait n'étaient pas des méthodes de contraception acceptables.) OU commencé 2 méthodes fiables de contraception (1 méthode hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire) en même temps, au moins 28 jours avant le début du traitement à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ; et accepté de subir des tests de grossesse continus ET doit également avoir adhéré aux directives du programme RevAssist (participants américains), du programme RevAid (participants canadiens), du programme iAccess (participants australiens), du programme RevMate (participants japonais) ou du plan de minimisation des risques de grossesse à lénalidomide comme indiqué dans le manuel d'étude (tous les autres participants qui n'utilisaient pas de fournitures commerciales).

   Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

   • Accepté de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci était conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait n'étaient pas des méthodes de contraception acceptables.) OU
   • Accepté de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude si leur partenaire était en âge de procréer, même s'ils avaient subi une vasectomie réussie, ET
   • Doit également avoir adhéré aux directives du programme RevAssist (participants américains), du programme RevAid (participants canadiens), du programme iAccess (participants australiens), du programme RevMate (participants japonais) ou du plan de minimisation des risques de grossesse avec lénalidomide, comme indiqué dans le manuel de l'étude ( tous les autres participants qui n'utilisaient pas de fournitures commerciales)

9. Doit avoir été en mesure de prendre simultanément de l'aspirine 81 à 325 mg par jour (ou de l'énoxaparine 40 mg par voie sous-cutanée par jour [ou son équivalent] en cas d'allergie à l'aspirine), selon la norme publiée ou la norme de soins institutionnelle, comme anticoagulation prophylactique.

   REMARQUE : Pour les participants ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) était obligatoire.

10. Un consentement écrit volontaire doit avoir été donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut avoir été retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
11. Était disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Était réfractaire au lénalidomide ou à un traitement à base d'inhibiteur du protéasome à n'importe quelle ligne.

   REMARQUE : La maladie réfractaire a été définie comme une progression de la maladie sous traitement ou une progression dans les 60 jours suivant la dernière dose d'un traitement donné. Les participants qui ont progressé après 60 jours à compter de la dernière dose d'un traitement donné ont été considérés comme ayant rechuté et étaient éligibles pour être inclus dans l'étude.

   Les participants réfractaires au traitement à base de thalidomide étaient éligibles.

2. Participantes qui allaitaient ou étaient enceintes.
3. Ne pas avoir complètement récupéré (c.-à-d. Toxicité de grade 1) des effets d'une chimiothérapie antérieure (à l'exception de l'alopécie) quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement.
4. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la randomisation.
5. Radiothérapie dans les 14 jours précédant la randomisation.
6. Atteinte du système nerveux central.
7. Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant la randomisation.
8. Diagnostic de la macroglobulinémie de Waldenström, de la polyneuropathie, de l'organomégalie, de l'endocrinopathie, de la gammapathie monoclonale et du syndrome des modifications cutanées (POEMS), de la leucémie à plasmocytes, de l'amylose primaire, du syndrome myélodysplasique ou du syndrome myéloprolifératif.
9. Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation dans l'étude.
10. Traitement systémique par des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifapentine , rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis dans les 14 jours précédant la randomisation dans l'étude.
11. Infection systémique en cours ou active, infection active par le virus de l'hépatite B ou C, ou virus de l'immunodéficience humaine connu positif.
12. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le participant inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des schémas thérapeutiques prescrits (par exemple, une neuropathie périphérique de grade 1 avec douleur ou grade 2 ou plus, quelle qu'en soit la cause).
13. Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
14. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
15. Incapacité à avaler des médicaments oraux, incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration du médicament, ou affection gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du traitement.
16. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et tout signe de maladie résiduelle. Les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type n'étaient pas exclus s'ils avaient subi une résection complète.