Um estudo de fase 3 comparando ixazomibe oral mais lenalidomida e dexametasona versus placebo mais lenalidomida e dexametasona em participantes adultos com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.

2. Mieloma múltiplo diagnosticado de acordo com critérios padrão atualmente ou no momento do diagnóstico inicial.

   NOTA: O diagnóstico inicial deve ter sido de mieloma múltiplo sintomático, embora a doença recidivante não precise ser sintomática.

3. Deve ter tido doença mensurável, definida por pelo menos 1 das 3 medições a seguir:

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas.
   • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), desde que a taxa de FLC sérica fosse anormal.

4. Participantes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário (RRMM) que receberam 1 a 3 terapias anteriores.

   NOTA: a população incluiu as seguintes 3 categorias de participantes:

   • Participantes que recaíram do(s) tratamento(s) anterior(es), mas não foram refratários a nenhum tratamento anterior.
   • Participantes refratários a todas as linhas de tratamento(s) anterior(es) (ou seja, participantes que nunca responderam a nenhuma terapia recebida).
   • Participantes que recaíram de pelo menos 1 tratamento anterior E adicionalmente foram refratários a pelo menos 1 tratamento anterior. Para os fins deste estudo, doença refratária foi definida como progressão da doença no tratamento ou progressão dentro de 60 dias após a última dose de uma determinada terapia.

   Uma linha de terapia foi definida como 1 ou mais ciclos de um programa de tratamento planejado. Isso pode consistir em 1 ou mais ciclos planejados de terapia de agente único ou terapia combinada, bem como uma sequência de tratamentos administrados de maneira planejada. Por exemplo, uma abordagem de tratamento planejada de terapia de indução seguida de transplante autólogo de células-tronco, seguida de manutenção, foi considerada 1 linha de terapia. Transplantes autólogos e alogênicos foram permitidos.

5. Deve ter cumprido os seguintes critérios laboratoriais clínicos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm^3 e contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm^3. As transfusões de plaquetas para ajudar os participantes a atender aos critérios de elegibilidade não foram permitidas nos 3 dias anteriores à randomização.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min NOTA: Os participantes com baixa depuração de creatinina ≤ 60 mL/min (ou ≤ 50 mL/min, de acordo com as informações de prescrição/prática local de lenalidomida) deveriam receber uma dose reduzida de lenalidomida de 10 mg uma vez ao dia (QD) nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. A dose de lenalidomida pode ter sido aumentada para 15 mg QD após 2 ciclos se o participante não estiver respondendo ao tratamento e estiver tolerando o tratamento. Se a função renal normalizar (ou seja, depuração de creatinina > 60 mL/min ou > 50 mL/min, de acordo com as informações de prescrição/prática local de lenalidomida) e o participante continuar a tolerar este tratamento, a lenalidomida pode então ter sido escalada para 25 mg QD.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
7. Os participantes que receberam transplante alogênico anterior não devem ter doença ativa do enxerto contra o hospedeiro.

8. Participantes do sexo feminino que:

   • Estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses antes da consulta de triagem, OU
   • Foram cirurgicamente estéreis, OU
   • Se estivessem em idade fértil, deveriam: ter tido um teste de gravidez negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10 a 14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de iniciar o Ciclo 1 de lenalidomida; ou concordou em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estava de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação] e a retirada não eram métodos contraceptivos aceitáveis.) OU iniciou 2 métodos confiáveis ​​de controle de natalidade (1 método altamente eficaz e 1 método eficaz adicional) ao mesmo tempo, pelo menos 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo; e concordou com o teste de gravidez em andamento E também deve ter aderido às diretrizes do programa RevAssist (participantes dos EUA), programa RevAid (participantes canadenses), programa iAccess (participantes australianos), programa RevMate (participantes japoneses) ou Plano de minimização do risco de gravidez com lenalidomida conforme descrito no Manual de Estudo (todos os outros participantes que não estavam usando suprimentos comerciais).

   Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   • Concordou em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estivesse de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação] e a retirada não eram métodos contraceptivos aceitáveis.) OU
   • Concordaram em praticar métodos anticoncepcionais de barreira eficazes durante todo o período de tratamento do estudo e 90 dias após a última dose do tratamento do estudo se sua parceira fosse fértil, mesmo que tivessem uma vasectomia bem-sucedida, E
   • Também deve ter aderido às diretrizes do programa RevAssist (participantes dos EUA), programa RevAid (participantes do Canadá), programa iAccess (participantes da Austrália), programa RevMate (participantes do Japão) ou Plano de Minimização do Risco de Gravidez com Lenalidomida, conforme descrito no Manual do estudo ( todos os outros participantes que não estavam usando suprimentos comerciais)

9. Deve ter sido capaz de tomar aspirina concomitante de 81 a 325 mg por dia (ou enoxaparina 40 mg por via subcutânea diariamente [ou seu equivalente] se for alérgico à aspirina), de acordo com o padrão publicado ou padrão de tratamento institucional, como anticoagulação profilática.

   NOTA: Para participantes com história prévia de trombose venosa profunda (TVP), a heparina de baixo peso molecular (HBPM) era obrigatória.

10. O consentimento voluntário por escrito deve ter sido dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ter sido retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
11. Estava disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Foi refratário à terapia baseada em lenalidomida ou inibidor de proteassoma em qualquer linha.

   NOTA: A doença refratária foi definida como progressão da doença no tratamento ou progressão dentro de 60 dias após a última dose de uma determinada terapia. Os participantes que progrediram após 60 dias da última dose de uma determinada terapia foram considerados recidivantes e elegíveis para inclusão no estudo.

   Os participantes refratários à terapia à base de talidomida eram elegíveis.

2. Participantes do sexo feminino que estavam amamentando ou grávidas.
3. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade de Grau 1) dos efeitos da quimioterapia anterior (exceto para alopecia), independentemente do intervalo desde o último tratamento.
4. Cirurgia de grande porte 14 dias antes da randomização.
5. Radioterapia dentro de 14 dias antes da randomização.
6. Envolvimento do sistema nervoso central.
7. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave até 14 dias antes da randomização.
8. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenstrom, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS), leucemia de células plasmáticas, amiloidose primária, síndrome mielodisplásica ou síndrome mieloproliferativa.
9. Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização no estudo.
10. Tratamento sistêmico com fortes inibidores do citocromo P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), fortes inibidores do CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou fortes indutores do CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João dentro de 14 dias antes da randomização no estudo.
11. Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana conhecido.
12. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, no julgamento do investigador, tornariam o participante inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos (por exemplo, neuropatia periférica de Grau 1 com dor ou Grau 2 ou superior de qualquer causa).
13. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
14. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
15. Incapacidade de engolir medicação oral, incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração do medicamento ou condição gastrointestinal que possa interferir na absorção oral ou na tolerância ao tratamento.
16. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e qualquer evidência de doença residual. Os participantes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não foram excluídos se tivessem sido submetidos à ressecção completa.