Un estudio de fase 3 que compara ixazomib oral más lenalidomida y dexametasona versus placebo más lenalidomida y dexametasona en participantes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos mayores de 18 años.

2. Mieloma múltiple diagnosticado de acuerdo con los criterios estándar, ya sea actualmente o en el momento del diagnóstico inicial.

   NOTA: El diagnóstico inicial debe haber sido mieloma múltiple sintomático, aunque la enfermedad recidivante no necesitaba ser sintomática.

3. Debe haber tenido una enfermedad medible, definida por al menos 1 de las siguientes 3 medidas:

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas.
   • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), siempre que la proporción de FLC en suero fuera anormal.

4. Participantes con mieloma múltiple en recaída o refractario (RRMM) que habían recibido de 1 a 3 tratamientos previos.

   NOTA: la población incluyó las siguientes 3 categorías de participantes:

   • Participantes que recayeron de su(s) tratamiento(s) previo(s) pero que no fueron refractarios a ningún tratamiento previo.
   • Participantes que fueron refractarios a todas las líneas de tratamientos previos (es decir, participantes que nunca respondieron a ninguna terapia recibida).
   • Participantes que recayeron de al menos 1 tratamiento anterior Y además fueron refractarios a al menos 1 tratamiento anterior. A los efectos de este estudio, la enfermedad refractaria se definió como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o la progresión dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de una terapia determinada.

   Una línea de terapia se definió como uno o más ciclos de un programa de tratamiento planificado. Esto puede haber consistido en 1 o más ciclos planificados de terapia de agente único o terapia combinada, así como una secuencia de tratamientos administrados de manera planificada. Por ejemplo, un enfoque de tratamiento planificado de terapia de inducción seguida de trasplante autólogo de células madre, seguido de mantenimiento, se consideró como una línea de terapia. Se permitieron trasplantes autólogos y alogénicos.

5. Debe haber cumplido con los siguientes criterios de laboratorio clínico:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3 y recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3. No se permitieron transfusiones de plaquetas para ayudar a los participantes a cumplir con los criterios de elegibilidad dentro de los 3 días previos a la aleatorización.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (ULN).
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min NOTA: Los participantes con una depuración de creatinina baja ≤ 60 ml/min (o ≤ 50 ml/min, según la información de prescripción/práctica local de lenalidomida) debían recibir una dosis reducida de lenalidomida de 10 mg una vez al día (QD) en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días. La dosis de lenalidomida se puede haber aumentado a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el participante no respondía al tratamiento y lo toleraba. Si la función renal se normalizó (es decir, aclaramiento de creatinina >60 ml/min o >50 ml/min, según la información de prescripción/práctica local de lenalidomida) y el participante siguió tolerando este tratamiento, es posible que se haya aumentado la lenalidomida a 25 mg una vez al día.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
7. Los participantes que recibieron un trasplante alogénico previo no deben haber tenido una enfermedad de injerto contra huésped activa.

8. Mujeres participantes que:

   • Eran posmenopáusicas durante al menos 24 meses antes de la visita de selección, O
   • Fueron estériles quirúrgicamente, O
   • Si estaban en edad fértil, deben haber: tenido una prueba de embarazo negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas antes de comenzar el Ciclo 1 de lenalidomida; cualquiera accedió a practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta estuviera en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables). O comenzó 2 métodos anticonceptivos confiables (1 método altamente efectivo y 1 método efectivo adicional) al mismo tiempo, al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; y aceptó pruebas de embarazo continuas Y también debe haberse adherido a las pautas del programa RevAssist (participantes de EE. UU.), el programa RevAid (participantes canadienses), el programa iAccess (participantes australianos), el programa RevMate (participantes japoneses) o el plan de minimización de riesgos de embarazo con lenalidomida como se describe en el Manual de estudio (todos los demás participantes que no usaban suministros comerciales).

   Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Acordar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta se adecuase al estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables). O
   • Aceptó practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio si su pareja estaba en edad fértil, incluso si se sometió a una vasectomía exitosa, Y
   • También debe haberse adherido a las pautas del programa RevAssist (participantes de EE. UU.), el programa RevAid (participantes canadienses), el programa iAccess (participantes australianos), el programa RevMate (participantes japoneses) o el plan de minimización de riesgos del embarazo con lenalidomida, como se describe en el manual del estudio ( todos los demás participantes que no usaban suministros comerciales)

9. Debe haber podido tomar simultáneamente aspirina de 81 a 325 mg diarios (o enoxaparina 40 mg por vía subcutánea diaria [o su equivalente] si es alérgico a la aspirina), según el estándar de atención institucional o estándar publicado, como anticoagulación profiláctica.

   NOTA: Para los participantes con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), la heparina de bajo peso molecular (HBPM) era obligatoria.

10. Se debe haber otorgado el consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede haber retirado el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
11. Estuvo dispuesto y fue capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Fue refractario a la terapia basada en lenalidomida o inhibidor del proteasoma en cualquier línea.

   NOTA: La enfermedad refractaria se definió como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o la progresión dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de una terapia determinada. Los participantes que progresaron después de 60 días desde la última dosis de una terapia dada se consideraron en recaída y fueron elegibles para su inclusión en el estudio.

   Los participantes que eran refractarios a la terapia basada en talidomida fueron elegibles.

2. Mujeres participantes que estaban amamantando o embarazadas.
3. Falta de recuperación total (es decir, toxicidad de grado 1) de los efectos de la quimioterapia previa (excepto para la alopecia), independientemente del intervalo desde el último tratamiento.
4. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
5. Radioterapia en los 14 días anteriores a la aleatorización.
6. Compromiso del sistema nervioso central.
7. Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
8. Diagnóstico de síndrome de macroglobulinemia de Waldenstrom, polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel (POEMS), leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria, síndrome mielodisplásico o síndrome mieloproliferativo.
9. Evidencia de afecciones cardiovasculares no controladas actuales, incluida hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización en el estudio.
10. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes del CYP3A (rifampicina, rifapentina) , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización en el estudio.
11. Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana positivo conocido.
12. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos (p. ej., neuropatía periférica de Grado 1 con dolor o Grado 2 o superior por cualquier causa).
13. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
15. Incapacidad para tragar medicamentos orales, incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración del fármaco, o condición gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del tratamiento.
16. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y cualquier evidencia de enfermedad residual. Los participantes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no fueron excluidos si se les había realizado una resección completa.