Badanie fazy 3 porównujące doustny ixazomib plus lenalidomid i deksametazon z placebo plus lenalidomidem i deksametazonem u dorosłych uczestników z nawrotowym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.

2. Szpiczak mnogi rozpoznany zgodnie ze standardowymi kryteriami obecnie lub w momencie wstępnego rozpoznania.

   UWAGA: Początkowe rozpoznanie musiało być objawowe: szpiczak mnogi, chociaż nawrót choroby nie musiał być objawowy.

3. Musi mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną przez co najmniej 1 z następujących 3 pomiarów:

   • Białko M w surowicy ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l).
   • Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny.
   • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: obejmował poziom FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l), pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy był nieprawidłowy.

4. Uczestnicy z nawracającym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM), którzy otrzymali 1 do 3 wcześniejszych terapii.

   UWAGA: populacja obejmowała następujące 3 kategorie uczestników:

   • Uczestnicy, u których nastąpił nawrót po poprzednim leczeniu, ale nie byli oporni na żadne wcześniejsze leczenie.
   • Uczestnicy, którzy byli oporni na wszystkie linie wcześniejszego leczenia (tj. uczestnicy, którzy nigdy nie zareagowali na żadne otrzymane terapie).
   • Uczestnicy, u których doszło do nawrotu choroby po co najmniej 1 poprzednim leczeniu ORAZ dodatkowo byli oporni na co najmniej 1 poprzednie leczenie. Na potrzeby tego badania chorobę oporną na leczenie zdefiniowano jako progresję choroby podczas leczenia lub progresję w ciągu 60 dni po ostatniej dawce danej terapii.

   Linię terapii zdefiniowano jako 1 lub więcej cykli zaplanowanego programu leczenia. Mogło to obejmować 1 lub więcej zaplanowanych cykli terapii jednoskładnikowej lub terapii skojarzonej, a także sekwencję zabiegów podawanych w zaplanowany sposób. Na przykład planowe podejście do leczenia polegające na terapii indukcyjnej, po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych, po którym następuje leczenie podtrzymujące, uznano za 1 linię terapii. Dozwolone były przeszczepy autologiczne i allogeniczne.

5. Musi spełniać następujące kliniczne kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm^3 i liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^3. Transfuzje płytek krwi, aby pomóc uczestnikom spełnić kryteria kwalifikacyjne, nie były dozwolone w ciągu 3 dni przed randomizacją.
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN.
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min UWAGA: Uczestnicy z niskim klirensem kreatyniny ≤ 60 ml/min (lub ≤ 50 ml/min, zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania lenalidomidu/lokalną praktyką) mieli otrzymywać zmniejszoną dawkę lenalidomidu do 10 mg raz na dobę (QD) w dniach od 1 do 21 28-dniowego cyklu. Dawka lenalidomidu mogła zostać zwiększona do 15 mg QD po 2 cyklach, jeśli uczestnik nie reagował na leczenie i tolerował leczenie. Jeśli czynność nerek uległa normalizacji (tj. klirens kreatyniny >60 ml/min lub >50 ml/min, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi lenalidomidu/lokalną praktyką) i pacjent nadal tolerował to leczenie, dawkę lenalidomidu można było zwiększyć do 25 mg raz na dobę.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
7. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej przeszczep allogeniczny, nie mogli mieć aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

8. Uczestniczki, które:

   • były po menopauzie przez co najmniej 24 miesiące przed wizytą przesiewową, LUB
   • były chirurgicznie sterylne, LUB
   • Jeśli były w wieku rozrodczym, musiały: mieć ujemny wynik testu ciążowego o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10 do 14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem cyklu 1 lenalidomidu; albo zgodzili się praktykować prawdziwą abstynencję, gdy było to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie były akceptowalnymi metodami antykoncepcji). LUB rozpoczęło jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych metod antykoncepcji (1 wysoce skuteczna metoda i 1 dodatkowa skuteczna metoda), co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku; i zgodziła się na trwające testy ciążowe ORAZ musiała również przestrzegać wytycznych programu RevAssist (uczestniczki ze Stanów Zjednoczonych), programu RevAid (uczestniczki z Kanady), programu iAccess (uczestniczki z Australii), programu RevMate (uczestniczki z Japonii) lub Planu minimalizacji ryzyka ciąży Lenalidomide zgodnie z opisem w podręczniku do nauki (wszyscy pozostali uczestnicy, którzy nie korzystali z materiałów komercyjnych).

   Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • Zgodził się praktykować prawdziwą abstynencję, gdy było to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie były akceptowalnymi metodami antykoncepcji). LUB
   • Zgodzili się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia w ramach badania i 90 dni po ostatniej dawce badanego leku, jeśli ich partnerka może zajść w ciążę, nawet jeśli przeszli pomyślną wazektomię, ORAZ
   • Musi także przestrzegać wytycznych programu RevAssist (uczestniczki z USA), programu RevAid (uczestniczki z Kanady), programu iAccess (uczestniczki z Australii), programu RevMate (uczestniczki z Japonii) lub Planu minimalizacji ryzyka ciąży Lenalidomide, zgodnie z opisem w Podręczniku badania ( wszyscy pozostali uczestnicy, którzy nie korzystali z materiałów komercyjnych)

9. Musi być w stanie przyjmować jednocześnie aspirynę w dawce od 81 do 325 mg dziennie (lub enoksaparynę w dawce 40 mg podskórnie dziennie [lub jej odpowiednik] w przypadku uczulenia na aspirynę), zgodnie z opublikowanym standardem lub standardem opieki instytucjonalnej, jako profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

   UWAGA: W przypadku uczestników, u których w przeszłości występowała zakrzepica żył głębokich (DVT), obowiązkowe było podawanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

10. Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
11. Był chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Był oporny na lenalidomid lub terapię opartą na inhibitorach proteasomów w dowolnej linii.

   UWAGA: Chorobę oporną na leczenie zdefiniowano jako progresję choroby w trakcie leczenia lub progresję w ciągu 60 dni od ostatniej dawki danej terapii. Uczestnicy, u których nastąpiła progresja po 60 dniach od ostatniej dawki danej terapii, zostali uznani za osoby z nawrotem choroby i kwalifikowali się do włączenia do badania.

   Kwalifikowali się uczestnicy, którzy byli oporni na terapię opartą na talidomidzie.

2. Uczestniczki karmiące piersią lub w ciąży.
3. Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność stopnia 1) po efektach wcześniejszej chemioterapii (z wyjątkiem łysienia) niezależnie od czasu, jaki upłynął od ostatniego leczenia.
4. Duża operacja w ciągu 14 dni przed randomizacją.
5. Radioterapia w ciągu 14 dni przed randomizacją.
6. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
7. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed randomizacją.
8. Rozpoznanie zespołu makroglobulinemii Waldenstroma, polineuropatii, powiększenia narządów, endokrynopatii, gammopatii monoklonalnej i zmian skórnych (POEMS), białaczki plazmocytowej, pierwotnej amyloidozy, zespołu mielodysplastycznego lub zespołu mieloproliferacyjnego.
9. Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją do badania.
10. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluwoksamina, enoksacyna, ciprofloksacyna), silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna , ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub dziurawca w ciągu 14 dni przed randomizacją do badania.
11. Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
12. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów (np. neuropatia obwodowa, która jest stopniem 1 z bólem lub stopnia 2 lub wyższego z dowolnej przyczyny).
13. Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
14. Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
15. Niezdolność do połykania doustnych leków, niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących podawania leku lub stan przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję leczenia.
16. Zdiagnozowany lub leczony z powodu innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej zdiagnozowany z innym nowotworem złośliwym i wszelkimi objawami choroby resztkowej. Uczestnicy z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie zostali wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.