Een fase 3-onderzoek waarin oraal ixazomib plus lenalidomide en dexamethason wordt vergeleken met placebo plus lenalidomide en dexamethason bij volwassen deelnemers met recidiverend en/of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder.

2. Multipel myeloom gediagnosticeerd volgens standaardcriteria, momenteel of op het moment van de eerste diagnose.

   OPMERKING: De initiële diagnose moet symptomatisch multipel myeloom zijn geweest, hoewel de recidiverende ziekte niet symptomatisch hoefde te zijn.

3. Moet een meetbare ziekte hebben gehad, gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende 3 metingen:

   • Serum M-proteïne ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l).
   • Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur.
   • Serumvrije lichte keten (FLC)-test: betrokken FLC-niveau ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal was.

4. Deelnemers met recidiverend en/of refractair multipel myeloom (RRMM) die 1 tot 3 eerdere therapieën hadden gekregen.

   OPMERKING: de populatie omvatte de volgende 3 categorieën deelnemers:

   • Deelnemers die terugvielen van hun eerdere behandeling(en) maar niet ongevoelig waren voor eerdere behandelingen.
   • Deelnemers die ongevoelig waren voor alle lijnen van eerdere behandeling(en) (dwz deelnemers die nooit hadden gereageerd op ontvangen therapieën).
   • Deelnemers die terugvielen van ten minste 1 eerdere behandeling EN bovendien refractair waren voor ten minste 1 eerdere behandeling. Voor de doeleinden van deze studie werd refractaire ziekte gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens de behandeling of progressie binnen 60 dagen na de laatste dosis van een bepaalde therapie.

   Een therapielijn werd gedefinieerd als 1 of meer cycli van een gepland behandelprogramma. Dit kan bestaan ​​hebben uit 1 of meer geplande cycli van monotherapie of combinatietherapie, maar ook uit een opeenvolging van behandelingen die op een geplande manier worden toegediend. Een geplande behandelingsbenadering van inductietherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie, gevolgd door onderhoud werd bijvoorbeeld beschouwd als 1 therapielijn. Autologe en allogene transplantaties waren toegestaan.

5. Moet hebben voldaan aan de volgende klinische laboratoriumcriteria:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm^3 en aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3. Bloedplaatjestransfusies om deelnemers te helpen voldoen aan de geschiktheidscriteria waren niet toegestaan ​​binnen 3 dagen voorafgaand aan randomisatie.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN).
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min OPMERKING: deelnemers met een lage creatinineklaring ≤ 60 ml/min (of ≤ 50 ml/min, volgens de voorschrijfinformatie van lenalidomide/lokale praktijk) moesten een verlaagde dosis lenalidomide van 10 mg eenmaal daags krijgen (QD) op dag 1 tot en met 21 van een cyclus van 28 dagen. De dosis lenalidomide kan na 2 cycli zijn verhoogd tot 15 mg eenmaal daags als de deelnemer niet op de behandeling reageerde en de behandeling verdroeg. Als de nierfunctie normaliseerde (d.w.z. creatinineklaring >60 ml/min of >50 ml/min, volgens de voorschrijfinformatie van lenalidomide/lokale praktijk) en de deelnemer deze behandeling bleef verdragen, kan lenalidomide vervolgens zijn verhoogd tot 25 mg eenmaal daags.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
7. Deelnemers die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan, mogen geen actieve graft-versus-hostziekte hebben gehad.

8. Vrouwelijke deelnemers die:

   • Postmenopauzaal waren gedurende ten minste 24 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   • Waren chirurgisch steriel, OF
   • Als ze zwanger konden worden, moeten ze: een negatieve zwangerschapstest hebben gehad met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml binnen 10 tot 14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van cyclus 1 van lenalidomide; ofwel overeengekomen om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming was met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding waren geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) OF begonnen met 2 betrouwbare anticonceptiemethoden (1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve methode) op hetzelfde moment, ten minste 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling; en heeft ingestemd met voortdurende zwangerschapstesten EN moet zich ook hebben gehouden aan de richtlijnen van het RevAssist-programma (Amerikaanse deelnemers), RevAid-programma (Canadese deelnemers), iAccess-programma (Australische deelnemers), RevMate-programma (Japanse deelnemers) of het Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan zoals uiteengezet in de studiehandleiding (alle andere deelnemers die geen commerciële benodigdheden gebruikten).

   Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

   • Overeengekomen om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming was met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding waren geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) OF
   • Overeengekomen om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling als hun partner in de vruchtbare leeftijd was, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hadden, EN
   • Moet zich ook hebben gehouden aan de richtlijnen van het RevAssist-programma (Amerikaanse deelnemers), het RevAid-programma (Canadese deelnemers), het iAccess-programma (Australische deelnemers), het RevMate-programma (Japanse deelnemers) of het Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan zoals beschreven in de studiehandleiding ( alle andere deelnemers die geen commerciële benodigdheden gebruikten)

9. Moet in staat zijn geweest gelijktijdig 81 tot 325 mg aspirine per dag in te nemen (of enoxaparine 40 mg subcutaan per dag [of het equivalent daarvan] indien allergisch voor aspirine), volgens gepubliceerde standaard of institutionele zorgstandaard, als profylactische antistolling.

   OPMERKING: Voor deelnemers met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) was laagmoleculaire heparine (LMWH) verplicht.

10. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet zijn gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de deelnemer kan zijn ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
11. Was bereid en in staat om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Was refractair voor therapie op basis van lenalidomide of proteasoomremmers op welke lijn dan ook.

   OPMERKING: Refractaire ziekte werd gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens de behandeling of progressie binnen 60 dagen na de laatste dosis van een bepaalde therapie. Deelnemers die 60 dagen na de laatste dosis van een bepaalde therapie vooruitgang boekten, werden beschouwd als recidiverend en kwamen in aanmerking voor opname in het onderzoek.

   Deelnemers die refractair waren voor op thalidomide gebaseerde therapie kwamen in aanmerking.

2. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding gaven of zwanger waren.
3. Niet volledig hersteld zijn (dwz graad 1 toxiciteit) van de effecten van eerdere chemotherapie (behalve alopecia), ongeacht het interval sinds de laatste behandeling.
4. Grote operatie binnen 14 dagen voor randomisatie.
5. Radiotherapie binnen 14 dagen voor randomisatie.
6. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
7. Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór randomisatie.
8. Diagnose van Waldenstrom's macroglobulinemie, polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom, plasmacelleukemie, primaire amyloïdose, myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatief syndroom.
9. Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór randomisatie in het onderzoek.
10. Systemische behandeling met sterke remmers van cytochroom P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine), sterke remmers van CYP3A (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid binnen 14 dagen vóór randomisatie in het onderzoek.
11. Aanhoudende of actieve systemische infectie, actieve infectie met het hepatitis B- of C-virus of waarvan bekend is dat het humaan immunodeficiëntievirus positief is.
12. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of die de juiste beoordeling van veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zou verstoren (bijv. perifere neuropathie die Graad 1 met pijn of Graad 2 of hoger ongeacht de oorzaak).
13. Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
14. Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
15. Onvermogen om orale medicatie in te slikken, onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten voor medicijntoediening, of gastro-intestinale aandoening die de orale absorptie of tolerantie van de behandeling zou kunnen verstoren.
16. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Deelnemers met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook werden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hadden ondergaan.