En fase 3-studie som sammenligner oral Ixazomib Plus lenalidomid og deksametason versus placebo pluss lenalidomid og deksametason hos voksne deltakere med residiverende og/eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere 18 år eller eldre.

2. Multippelt myelom diagnostisert i henhold til standardkriterier enten nå eller på tidspunktet for første diagnose.

   MERK: Den første diagnosen må ha vært symptomatisk myelomatose, selv om den residiverende sykdommen ikke trengte å være symptomatisk.

3. Må ha hatt målbar sykdom, definert av minst 1 av følgende 3 målinger:

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer.
   • Serumfri lettkjede (FLC)-analyse: involvert FLC-nivå ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), forutsatt at serum-FLC-forholdet var unormalt.

4. Deltakere med residiverende og/eller refraktært myelomatose (RRMM) som hadde mottatt 1 til 3 tidligere behandlinger.

   MERK: befolkningen inkluderte følgende tre kategorier av deltakere:

   • Deltakere som fikk tilbakefall fra tidligere behandling(er), men som ikke var refraktære overfor noen tidligere behandling.
   • Deltakere som var refraktære til alle linjer av tidligere behandling(er) (dvs. deltakere som aldri hadde respondert på noen terapier som ble mottatt).
   • Deltakere som fikk tilbakefall fra minst 1 tidligere behandling OG i tillegg var refraktære mot minst 1 tidligere behandling. I denne studiens formål ble refraktær sykdom definert som sykdomsprogresjon ved behandling eller progresjon innen 60 dager etter siste dose av en gitt terapi.

   En terapilinje ble definert som 1 eller flere sykluser av et planlagt behandlingsprogram. Dette kan ha bestått av 1 eller flere planlagte sykluser med enkeltmiddelbehandling eller kombinasjonsterapi, samt en sekvens av behandlinger administrert på en planlagt måte. For eksempel ble en planlagt behandlingstilnærming med induksjonsterapi etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon, etterfulgt av vedlikehold, ansett som 1 behandlingslinje. Autologe og allogene transplantasjoner var tillatt.

5. Må ha oppfylt følgende kliniske laboratoriekriterier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm^3 og blodplateantall ≥ 75 000/mm^3. Blodplatetransfusjoner for å hjelpe deltakerne med å oppfylle kvalifikasjonskriteriene var ikke tillatt innen 3 dager før randomisering.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min MERK: Deltakere med lav kreatininclearance ≤ 60 mL/min (eller ≤ 50 mL/min, i henhold til lenalidomid forskrivningsinformasjon/lokal praksis) skulle få en redusert lenalidomiddose på 10 mg én gang daglig (QD) på dag 1 til og med 21 av en 28-dagers syklus. Lenalidomiddosen kan ha blitt eskalert til 15 mg QD etter 2 sykluser hvis deltakeren ikke responderte på behandlingen og tolererte behandlingen. Hvis nyrefunksjonen normaliserte seg (dvs. kreatininclearance >60 ml/min eller >50 ml/min, i henhold til lenalidomids forskrivningsinformasjon/lokal praksis) og deltakeren fortsatte å tolerere denne behandlingen, kan lenalidomid ha blitt eskalert til 25 mg daglig.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
7. Deltakere som har mottatt tidligere allogen transplantasjon må ikke ha hatt noen aktiv graft-versus-host-sykdom.

8. Kvinnelige deltakere som:

   • Var postmenopausale i minst 24 måneder før screeningbesøket, ELLER
   • Var kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de var i fertil alder, må de ha: hatt en negativ graviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10 til 14 dager og igjen innen 24 timer før start av syklus 1 av lenalidomid; enten gikk med på å praktisere ekte avholdenhet, når dette var i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser var ikke akseptable prevensjonsmetoder.) ELLER startet 2 pålitelige prevensjonsmetoder (1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv metode) samtidig, minst 28 dager før start av studiebehandling til 90 dager etter siste dose av studiebehandling; og samtykket til pågående graviditetstesting OG må også ha overholdt retningslinjene for RevAssist-programmet (deltakere i USA), RevAid-programmet (kanadiske deltakere), iAccess-programmet (australske deltakere), RevMate-programmet (japanske deltakere) eller The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan som skissert i studiehåndboken (alle andre deltakere som ikke brukte kommersielle forsyninger).

   Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

   • Avtalte å praktisere ekte avholdenhet, når dette var i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser var ikke akseptable prevensjonsmetoder.) ELLER
   • Avtalt å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og 90 dager etter siste dose studiebehandling dersom partneren deres var i fertil alder, selv om de hadde en vellykket vasektomi, OG
   • Må også ha fulgt retningslinjene for RevAssist-programmet (deltakere i USA), RevAid-programmet (kanadiske deltakere), iAccess-programmet (australske deltakere), RevMate-programmet (japanske deltakere) eller The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan som beskrevet i studiehåndboken ( alle andre deltakere som ikke brukte kommersielle forsyninger)

9. Må ha vært i stand til å ta samtidig acetylsalisylsyre 81 til 325 mg daglig (eller enoksaparin 40 mg subkutant daglig [eller tilsvarende] hvis allergisk mot aspirin), i henhold til publisert standard eller institusjonsstandard for behandling, som profylaktisk antikoagulasjon.

   MERK: For deltakere med tidligere historie med dyp venetrombose (DVT), var lavmolekylært heparin (LMWH) obligatorisk.

10. Frivillig skriftlig samtykke må ha blitt gitt før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykket kan ha blitt trukket tilbake av deltakeren når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
11. Var villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Var refraktær mot lenalidomid- eller proteasomhemmerbasert behandling på en hvilken som helst linje.

   MERK: Refraktær sykdom ble definert som sykdomsprogresjon ved behandling eller progresjon innen 60 dager etter siste dose av en gitt terapi. Deltakere som progredierte etter 60 dager fra siste dose av en gitt terapi ble ansett som tilbakefall og var kvalifisert for inkludering i studien.

   Deltakere som var refraktære mot thalidomid-basert terapi var kvalifisert.

2. Kvinnelige deltakere som amming eller var gravide.
3. Manglende full restitusjon (dvs. grad 1 toksisitet) fra effekten av tidligere kjemoterapi (unntatt alopecia) uavhengig av intervallet siden siste behandling.
4. Større operasjon innen 14 dager før randomisering.
5. Strålebehandling innen 14 dager før randomisering.
6. Sentralnervesystemets involvering.
7. Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før randomisering.
8. Diagnose av Waldenstroms makroglobulinemi, polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom, plasmacelleleukemi, primær amyloidose, myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativt syndrom.
9. Bevis på nåværende ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering i studien.
10. Systemisk behandling med sterke hemmere av cytokrom P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), sterke hemmere av CYP3A (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, ketokonazol, infam sterk rifconazolrifon, rifconazolridon, posent CYP3A) , rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt innen 14 dager før randomisering i studien.
11. Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon eller kjent humant immunsviktvirus-positiv.
12. Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre deltakeren upassende for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene (f.eks. perifer nevropati som er Grade). 1 med smerte eller grad 2 eller høyere uansett årsak).
13. Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
14. Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.
15. Manglende evne til å svelge orale medisiner, manglende evne eller vilje til å overholde kravene til legemiddeladministrasjon, eller gastrointestinal tilstand som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av behandlingen.
16. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og eventuelle tegn på gjenværende sykdom. Deltakere med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type ble ikke ekskludert hvis de hadde gjennomgått fullstendig reseksjon.