Et fase 3-studie, der sammenligner oralt Ixazomib Plus Lenalidomid og Dexamethason versus Placebo Plus Lenalidomid og Dexamethason hos voksne deltagere med recidiverende og/eller refraktært myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere 18 år eller ældre.

2. Myelomatose diagnosticeret i henhold til standardkriterier enten i øjeblikket eller på tidspunktet for den første diagnose.

   BEMÆRK: Den indledende diagnose skal have været symptomatisk myelomatose, selvom den tilbagefaldende sygdom ikke behøvede at være symptomatisk.

3. Skal have haft målbar sygdom, defineret ved mindst 1 af følgende 3 målinger:

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer.
   • Serumfri let kæde (FLC)-assay: involveret FLC-niveau ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), forudsat at serum-FLC-forholdet var unormalt.

4. Deltagere med recidiverende og/eller refraktær myelomatose (RRMM), som havde modtaget 1 til 3 tidligere behandlinger.

   BEMÆRK: befolkningen inkluderede følgende 3 kategorier af deltagere:

   • Deltagere, der fik tilbagefald fra deres tidligere behandling(er), men som ikke var refraktære over for nogen tidligere behandling.
   • Deltagere, som var refraktære over for alle linjer af tidligere behandling(er) (dvs. deltagere, som aldrig havde reageret på nogen modtaget behandling).
   • Deltagere, der fik tilbagefald fra mindst 1 tidligere behandling OG derudover var refraktære over for mindst 1 tidligere behandling. I denne undersøgelses formål blev refraktær sygdom defineret som sygdomsprogression ved behandling eller progression inden for 60 dage efter den sidste dosis af en given terapi.

   En terapilinje blev defineret som 1 eller flere cyklusser af et planlagt behandlingsprogram. Dette kan have bestået af 1 eller flere planlagte cyklusser af enkeltstofterapi eller kombinationsterapi, samt en sekvens af behandlinger administreret på en planlagt måde. For eksempel blev en planlagt behandlingstilgang med induktionsterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation efterfulgt af vedligeholdelse betragtet som 1 behandlingslinje. Autologe og allogene transplantationer var tilladt.

5. Skal have opfyldt følgende kliniske laboratoriekriterier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm^3 og blodpladetal ≥ 75.000/mm^3. Blodpladetransfusioner for at hjælpe deltagerne med at opfylde berettigelseskriterierne var ikke tilladt inden for 3 dage før randomisering.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min BEMÆRK: Deltagere med en lav kreatininclearance ≤ 60 mL/min (eller ≤ 50 mL/min, i henhold til lenalidomid ordinationsinformation/lokal praksis) skulle modtage en reduceret lenalidomiddosis på 10 mg én gang dagligt (QD) på dag 1 til 21 i en 28-dages cyklus. Lenalidomid-dosis kan være blevet eskaleret til 15 mg dagligt efter 2 cyklusser, hvis deltageren ikke reagerede på behandlingen og tolererede behandlingen. Hvis nyrefunktionen blev normaliseret (dvs. kreatininclearance >60 ml/min eller >50 ml/min, i henhold til lenalidomid ordinationsinformation/lokal praksis), og deltageren fortsatte med at tolerere denne behandling, kan lenalidomid derefter være blevet eskaleret til 25 mg dagligt.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
7. Deltagere, der tidligere har modtaget allogen transplantation, må ikke have haft nogen aktiv graft-versus-host-sygdom.

8. Kvindelige deltagere, der:

   • Var postmenopausale i mindst 24 måneder før screeningsbesøget, ELLER
   • Var kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de var i den fødedygtige alder, skal de have: haft en negativ graviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 til 14 dage og igen inden for 24 timer før påbegyndelse af cyklus 1 af lenalidomid; enten indvilliget i at praktisere ægte afholdenhed, når dette var i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser var ikke acceptable præventionsmetoder.) ELLER påbegyndt 2 pålidelige præventionsmetoder (1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv metode) på samme tid, mindst 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling; og accepteret løbende graviditetstest OG skal også have overholdt retningslinjerne for RevAssist-programmet (US-deltagere), RevAid-programmet (canadiske deltagere), iAccess-programmet (australske deltagere), RevMate-programmet (japanske deltagere) eller The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan som beskrevet i studievejledningen (alle andre deltagere, der ikke brugte kommercielle forsyninger).

   Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

   • Aftalt at praktisere ægte afholdenhed, når dette var i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser var ikke acceptable præventionsmetoder.) ELLER
   • Aftalt at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis deres partner var i den fødedygtige alder, selvom de havde en vellykket vasektomi, OG
   • Skal også have overholdt retningslinjerne for RevAssist-programmet (deltagere i USA), RevAid-programmet (canadiske deltagere), iAccess-programmet (australske deltagere), RevMate-programmet (japanske deltagere) eller The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan som beskrevet i studiemanualen ( alle andre deltagere, der ikke brugte kommercielle forsyninger)

9. Skal have været i stand til at tage samtidig aspirin 81 til 325 mg dagligt (eller enoxaparin 40 mg subkutant dagligt [eller tilsvarende] hvis allergisk over for aspirin), i henhold til offentliggjort standard eller institutionel plejestandard, som profylaktisk antikoagulering.

   BEMÆRK: For deltagere med tidligere dyb venetrombose (DVT) var lavmolekylært heparin (LMWH) obligatorisk.

10. Frivilligt skriftligt samtykke skal være givet før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan være blevet trukket tilbage af deltageren uden at det berører fremtidig lægebehandling.
11. Var villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Var refraktær over for lenalidomid eller proteasomhæmmer-baseret behandling på en hvilken som helst linje.

   BEMÆRK: Refraktær sygdom blev defineret som sygdomsprogression ved behandling eller progression inden for 60 dage efter den sidste dosis af en given terapi. Deltagere, der udviklede sig efter 60 dage fra den sidste dosis af en given terapi, blev betragtet som tilbagefaldende og var berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen.

   Deltagere, der var refraktære over for thalidomid-baseret behandling, var kvalificerede.

2. Kvindelige deltagere, der ammede eller var gravide.
3. Manglende genopretning (dvs. grad 1 toksicitet) fra virkningerne af tidligere kemoterapi (undtagen alopeci) uanset intervallet siden sidste behandling.
4. Større operation inden for 14 dage før randomisering.
5. Strålebehandling inden for 14 dage før randomisering.
6. Centralnervesystemets involvering.
7. Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før randomisering.
8. Diagnose af Waldenstroms makroglobulinæmi, polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom, plasmacelleleukæmi, primær amyloidose, myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativt syndrom.
9. Evidens for aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrollerede hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering i undersøgelsen.
10. Systemisk behandling med stærke hæmmere af cytokrom P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), stærke hæmmere af CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, ketoconazol, stærk rifconazolinfam, rifcon CYP3)pinfam, rifconazolridon (posa CYP3A) rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital), eller brug af ginkgo biloba eller perikon inden for 14 dage før randomisering i undersøgelsen.
11. Igangværende eller aktiv systemisk infektion, aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion eller kendt human immundefektvirus-positiv.
12. Komorbide systemiske sygdomme eller andre alvorlige samtidige sygdomme, som efter investigators vurdering ville gøre deltageren uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de foreskrevne regimer (f.eks. perifer neuropati, der er Grade). 1 med smerter eller grad 2 eller højere af enhver årsag).
13. Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
14. Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
15. Manglende evne til at sluge oral medicin, manglende evne eller vilje til at overholde kravene til lægemiddeladministration eller gastrointestinale tilstande, der kunne interferere med den orale absorption eller tolerance af behandlingen.
16. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og eventuelle tegn på resterende sygdom. Deltagere med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type blev ikke udelukket, hvis de havde gennemgået fuldstændig resektion.