Uno studio di fase 3 che confronta Ixazomib orale più lenalidomide e desametasone rispetto a placebo più lenalidomide e desametasone in partecipanti adulti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

2. Mieloma multiplo diagnosticato secondo criteri standard attualmente o al momento della diagnosi iniziale.

   NOTA: La diagnosi iniziale doveva essere mieloma multiplo sintomatico, sebbene la malattia recidivante non avesse bisogno di essere sintomatica.

3. Deve aver avuto una malattia misurabile, definita da almeno 1 delle seguenti 3 misurazioni:

   • Proteina M sierica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore.
   • Saggio delle catene leggere libere (FLC) nel siero: livello di FLC coinvolto ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), a condizione che il rapporto FLC nel siero fosse anormale.

4. - Partecipanti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (RRMM) che avevano ricevuto da 1 a 3 terapie precedenti.

   NOTA: la popolazione comprendeva le seguenti 3 categorie di partecipanti:

   • - Partecipanti che hanno avuto una ricaduta dal/i trattamento/i precedente/i ma non erano refrattari a qualsiasi trattamento precedente.
   • - Partecipanti refrattari a tutte le linee di trattamenti precedenti (vale a dire, partecipanti che non avevano mai risposto a nessuna terapia ricevuta).
   • I partecipanti che hanno avuto una ricaduta da almeno 1 trattamento precedente E inoltre erano refrattari ad almeno 1 trattamento precedente. Ai fini di questo studio, la malattia refrattaria è stata definita come progressione della malattia durante il trattamento o progressione entro 60 giorni dall'ultima dose di una data terapia.

   Una linea di terapia è stata definita come 1 o più cicli di un programma di trattamento pianificato. Questo può consistere in 1 o più cicli pianificati di terapia con agente singolo o terapia di combinazione, nonché una sequenza di trattamenti somministrati in modo pianificato. Ad esempio, un approccio terapeutico pianificato di terapia di induzione seguito da trapianto autologo di cellule staminali, seguito da mantenimento è stato considerato 1 linea di terapia. Sono stati consentiti trapianti autologhi e allogenici.

5. Deve aver soddisfatto i seguenti criteri di laboratorio clinico:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3 e conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i partecipanti a soddisfare i criteri di ammissibilità non erano consentite nei 3 giorni precedenti la randomizzazione.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min NOTA: i partecipanti con una clearance della creatinina bassa ≤ 60 ml/min (o ≤ 50 ml/min, in base alle informazioni sulla prescrizione di lenalidomide/prassi locali) dovevano ricevere una dose ridotta di lenalidomide di 10 mg una volta al giorno (QD) nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni. La dose di lenalidomide potrebbe essere stata aumentata a 15 mg QD dopo 2 cicli se il partecipante non rispondeva al trattamento e tollerava il trattamento. Se la funzione renale si è normalizzata (ossia, clearance della creatinina >60 mL/min o >50 mL/min, secondo le informazioni sulla prescrizione di lenalidomide/la pratica locale) e il partecipante ha continuato a tollerare questo trattamento, la lenalidomide potrebbe quindi essere stata aumentata a 25 mg QD.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
7. I partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico non devono aver avuto alcuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva.

8. Partecipanti donne che:

   • Erano in postmenopausa da almeno 24 mesi prima della visita di screening, OPPURE
   • Erano chirurgicamente sterili, OPPURE
   • Se erano in età fertile devono avere: avuto un test di gravidanza negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio del Ciclo 1 di lenalidomide; entrambi hanno accettato di praticare la vera astinenza, quando questa era in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non erano metodi contraccettivi accettabili.) OPPURE iniziato 2 metodi affidabili di controllo delle nascite (1 metodo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo) contemporaneamente, almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio; e ha acconsentito ai test di gravidanza in corso E deve anche aver aderito alle linee guida del programma RevAssist (partecipanti statunitensi), del programma RevAid (partecipanti canadesi), del programma iAccess (partecipanti australiani), del programma RevMate (partecipanti giapponesi) o del piano di minimizzazione del rischio di gravidanza Lenalidomide come delineato nel Manuale di studio (tutti gli altri partecipanti che non utilizzavano forniture commerciali).

   Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

   • Accettato di praticare la vera astinenza, quando questa fosse in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non erano metodi contraccettivi accettabili.) O
   • Accettato di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio se il loro partner era in età fertile, anche se avevano una vasectomia di successo, E
   • Deve inoltre aver aderito alle linee guida del programma RevAssist (partecipanti statunitensi), del programma RevAid (partecipanti canadesi), del programma iAccess (partecipanti australiani), del programma RevMate (partecipanti giapponesi) o del piano di minimizzazione del rischio di gravidanza Lenalidomide come delineato nel Manuale dello studio ( tutti gli altri partecipanti che non utilizzavano forniture commerciali)

9. Deve essere stato in grado di assumere contemporaneamente aspirina da 81 a 325 mg al giorno (o enoxaparina 40 mg per via sottocutanea al giorno [o suo equivalente] se allergico all'aspirina), secondo lo standard di cura pubblicato o istituzionale, come anticoagulante profilattico.

   NOTA: Per i partecipanti con precedente storia di trombosi venosa profonda (TVP), era obbligatoria l'eparina a basso peso molecolare (LMWH).

10. Il consenso scritto volontario deve essere stato dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
11. Era disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Era refrattario alla terapia basata su lenalidomide o inibitori del proteasoma in qualsiasi linea.

   NOTA: La malattia refrattaria è stata definita come progressione della malattia durante il trattamento o progressione entro 60 giorni dall'ultima dose di una data terapia. I partecipanti che hanno progredito dopo 60 giorni dall'ultima dose di una determinata terapia sono stati considerati recidivi e idonei per l'inclusione nello studio.

   I partecipanti che erano refrattari alla terapia a base di talidomide erano ammissibili.

2. Partecipanti di sesso femminile che stavano allattando o in stato di gravidanza.
3. Mancato recupero completo (ossia, tossicità di grado 1) dagli effetti della precedente chemioterapia (ad eccezione dell'alopecia) indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento.
4. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della randomizzazione.
5. Radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione.
6. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
7. Infezione che richieda terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e sindrome da alterazioni cutanee (POEMS), leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa.
9. Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione nello studio.
10. Trattamento sistemico con forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la randomizzazione nello studio.
11. Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana.
12. Malattie sistemiche comorbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il partecipante non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti (ad esempio, neuropatia periferica di Grado 1 con dolore o Grado 2 o superiore per qualsiasi causa).
13. Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
14. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
15. Incapacità di deglutire farmaci per via orale, incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco o condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento.
16. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e qualsiasi evidenza di malattia residua. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono stati esclusi se avevano subito una resezione completa.