Исследование фазы 3, сравнивающее пероральный прием иксазомиба плюс леналидомид и дексаметазон с плацебо плюс леналидомид и дексаметазон у взрослых участников с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола от 18 лет и старше.

2. Множественная миелома, диагностированная в соответствии со стандартными критериями либо в настоящее время, либо во время первоначального диагноза.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Первоначальный диагноз должен был быть симптоматической множественной миеломой, хотя рецидив заболевания не обязательно должен быть симптоматическим.

3. Должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 из следующих 3 измерений:

   • Сывороточный М-белок ≥ 1 г/дл (≥ 10 г/л).
   • М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа.
   • Анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке: уровень СЛЦ ≥ 10 мг/дл (≥ 100 мг/л) при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке было аномальным.

4. Участники с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой (RRMM), получившие от 1 до 3 предшествующих курсов лечения.

   ПРИМЕЧАНИЕ: население включало следующие 3 категории участников:

   • Участники, у которых случился рецидив после предыдущего лечения (лечений), но они не были невосприимчивы к какому-либо предыдущему лечению.
   • Участники, которые были невосприимчивы ко всем линиям предыдущего лечения (т. е. участники, которые никогда не реагировали на какие-либо полученные методы лечения).
   • Участники, у которых возник рецидив по крайней мере после 1 предыдущего лечения И, кроме того, они были невосприимчивы по крайней мере к 1 предыдущему лечению. Для целей данного исследования рефрактерное заболевание определялось как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование в течение 60 дней после последней дозы данной терапии.

   Линия терапии определялась как 1 или более циклов запланированной программы лечения. Это могло состоять из 1 или более запланированных циклов монотерапии или комбинированной терапии, а также последовательности процедур, проводимых в плановом порядке. Например, плановый подход к лечению индукционной терапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток с последующей поддерживающей терапией рассматривался как 1 линия терапии. Разрешены аутологичные и аллогенные трансплантации.

5. Должен соответствовать следующим клинико-лабораторным критериям:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3 и количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм^3. Переливание тромбоцитов, чтобы помочь участникам соответствовать критериям отбора, не разрешалось в течение 3 дней до рандомизации.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН).
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с низким клиренсом креатинина ≤ 60 мл/мин (или ≤ 50 мл/мин, в соответствии с информацией о назначении леналидомида/местной практикой) должны были получать уменьшенную дозу леналидомида 10 мг один раз в день. (QD) в дни с 1 по 21 28-дневного цикла. Доза леналидомида могла быть увеличена до 15 мг QD после 2 циклов, если участник не отвечал на лечение и переносил лечение. Если функция почек нормализовалась (то есть клиренс креатинина >60 мл/мин или >50 мл/мин, в соответствии с информацией о назначении леналидомида/местной практикой) и участник продолжал переносить это лечение, дозу леналидомида можно было увеличить до 25 мг QD.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
7. У участников, ранее перенесших аллогенную трансплантацию, не должно быть активной реакции «трансплантат против хозяина».

8. Участники женского пола, которые:

   • Были в постменопаузе не менее 24 месяцев до визита для скрининга, ИЛИ
   • Были хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они были детородного возраста, они должны иметь: отрицательный тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней и повторно в течение 24 часов до начала цикла 1 леналидомида; либо соглашались практиковать истинное воздержание, когда это соответствовало предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не были приемлемыми методами контрацепции.) ИЛИ начали использовать 2 надежных метода контроля над рождаемостью (1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный метод) одновременно, по крайней мере, за 28 дней до начала исследуемого лечения до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; и согласились на постоянное тестирование на беременность И должны также придерживаться рекомендаций программы RevAssist (участники из США), программы RevAid (участники из Канады), программы iAccess (участники из Австралии), программы RevMate (участники из Японии) или План минимизации риска беременности с леналидомидом. как указано в Руководстве по исследованию (все остальные участники, которые не использовали коммерческие расходные материалы).

   Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

   • Согласился практиковать истинное воздержание, если это соответствовало предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не были приемлемыми методами контрацепции.) ИЛИ
   • Согласились практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и 90 дней после последней дозы исследуемого лечения, если их партнер был детородным потенциалом, даже если у них была успешная вазэктомия, И
   • Должны также соблюдаться рекомендации программы RevAssist (участники из США), программы RevAid (участники из Канады), программы iAccess (участники из Австралии), программы RevMate (участники из Японии) или План минимизации риска беременности с леналидомидом, как указано в Руководстве по исследованию ( все остальные участники, которые не использовали коммерческие расходные материалы)

9. Должен быть в состоянии одновременно принимать аспирин от 81 до 325 мг в день (или эноксапарин 40 мг подкожно в день [или его эквивалент] при аллергии на аспирин) в соответствии с опубликованным стандартом или стандартом учреждения в качестве профилактического антикоагулянта.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Для участников с предшествующей историей тромбоза глубоких вен (ТГВ) низкомолекулярный гепарин (НМГ) был обязательным.

10. Добровольное письменное согласие должно быть дано до выполнения любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
11. Был готов и мог соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Была рефрактерна к терапии леналидомидом или ингибиторами протеасом любой линии.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Рефрактерное заболевание определялось как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование в течение 60 дней после последней дозы данной терапии. Участники, у которых прогрессировало через 60 дней после последней дозы данной терапии, считались рецидивирующими и подходили для включения в исследование.

   Участники, которые были невосприимчивы к терапии на основе талидомида, имели право на участие.

2. Женщины-участницы, кормящие грудью или беременные.
3. Неполное выздоровление (т. е. токсичность 1-й степени) от последствий предшествующей химиотерапии (за исключением алопеции) независимо от времени, прошедшего с момента последнего лечения.
4. Крупная операция в течение 14 дней до рандомизации.
5. Лучевая терапия в течение 14 дней до рандомизации.
6. Вовлечение центральной нервной системы.
7. Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до рандомизации.
8. Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема, полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммапатии и синдрома кожных изменений (POEMS), плазмоклеточного лейкоза, первичного амилоидоза, миелодиспластического синдрома или миелопролиферативного синдрома.
9. Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации в исследовании.
10. Системное лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин), сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин). , рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), или использование гинкго двулопастного или зверобоя в течение 14 дней до рандомизации в исследовании.
11. Текущая или активная системная инфекция, активная инфекция вируса гепатита В или С или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека.
12. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать участника неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем лечения (например, периферическая невропатия степени тяжести). 1 с болью или 2 степени или выше по любой причине).
13. Психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
14. Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
15. Неспособность проглотить пероральное лекарство, неспособность или нежелание соблюдать требования к введению лекарственного средства или желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание или переносимость лечения.
16. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и любые признаки остаточного заболевания. Участники с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключались, если им была проведена полная резекция.