Eine Phase-3-Studie zum Vergleich von oralem Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason mit Placebo plus Lenalidomid und Dexamethason bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren.

2. Multiples Myelom, das nach Standardkriterien entweder aktuell oder zum Zeitpunkt der Erstdiagnose diagnostiziert wurde.

   HINWEIS: Die Erstdiagnose muss ein symptomatisches multiples Myelom gewesen sein, obwohl die rezidivierende Erkrankung nicht symptomatisch sein muss.

3. Muss eine messbare Krankheit gehabt haben, definiert durch mindestens 1 der folgenden 3 Messungen:

   • Serum-M-Protein ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l).
   • M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden.
   • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligte FLC-Konzentration ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l), vorausgesetzt, dass das Serum-FLC-Verhältnis anormal war.

4. Teilnehmer mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM), die 1 bis 3 vorherige Therapien erhalten hatten.

   HINWEIS: Die Population umfasste die folgenden 3 Kategorien von Teilnehmern:

   • Teilnehmer, die von ihren vorherigen Behandlungen einen Rückfall erlitten haben, aber auf keine vorherige Behandlung refraktär waren.
   • Teilnehmer, die auf alle Linien der vorherigen Behandlung(en) refraktär waren (dh Teilnehmer, die nie auf eine der erhaltenen Therapien angesprochen hatten).
   • Teilnehmer, die nach mindestens 1 vorherigen Behandlung einen Rückfall erlitten UND zusätzlich gegenüber mindestens 1 vorherigen Behandlung refraktär waren. Für die Zwecke dieser Studie wurde eine refraktäre Erkrankung als Krankheitsprogression unter Behandlung oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis einer gegebenen Therapie definiert.

   Eine Therapielinie wurde als 1 oder mehrere Zyklen eines geplanten Behandlungsprogramms definiert. Diese kann aus 1 oder mehreren geplanten Zyklen einer Einzelwirkstofftherapie oder einer Kombinationstherapie sowie einer planmäßig verabreichten Abfolge von Behandlungen bestanden haben. Beispielsweise wurde ein geplanter Behandlungsansatz aus einer Induktionstherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, gefolgt von einer Erhaltungstherapie, als 1 Therapielinie angesehen. Autologe und allogene Transplantationen waren erlaubt.

5. Muss die folgenden klinischen Laborkriterien erfüllt haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm^3 und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^3. Thrombozytentransfusionen, um den Teilnehmern zu helfen, die Eignungskriterien zu erfüllen, waren innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung nicht erlaubt.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min HINWEIS: Teilnehmer mit einer niedrigen Kreatinin-Clearance von ≤ 60 ml/min (oder ≤ 50 ml/min, gemäß den Verschreibungsinformationen von Lenalidomid/örtlicher Praxis) sollten eine reduzierte Lenalidomid-Dosis von 10 mg einmal täglich erhalten (QD) an den Tagen 1 bis 21 eines 28-tägigen Zyklus. Die Lenalidomid-Dosis wurde möglicherweise nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht, wenn der Teilnehmer nicht auf die Behandlung ansprach und die Behandlung vertragen hatte. Wenn sich die Nierenfunktion normalisiert hat (d. h. Kreatinin-Clearance > 60 ml/min oder > 50 ml/min, gemäß den Verschreibungsinformationen von Lenalidomid/örtlicher Praxis) und der Teilnehmer diese Behandlung weiterhin vertragen hat, wurde Lenalidomid möglicherweise auf 25 mg QD eskaliert.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
7. Teilnehmer, die zuvor eine allogene Transplantation erhalten haben, dürfen keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung gehabt haben.

8. Teilnehmerinnen, die:

   • Waren vor dem Screening-Besuch mindestens 24 Monate postmenopausal, ODER
   • waren chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter waren, müssen sie: einen negativen Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor Beginn von Zyklus 1 von Lenalidomid gehabt haben; entweder stimmten sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entsprach. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug waren keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) ODER mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung (1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame Methode) gleichzeitig begonnen haben; und fortlaufenden Schwangerschaftstests zugestimmt haben UND sich außerdem an die Richtlinien des RevAssist-Programms (US-Teilnehmer), des RevAid-Programms (kanadische Teilnehmer), des iAccess-Programms (australische Teilnehmer), des RevMate-Programms (japanische Teilnehmer) oder des Lenalidomide Pregnancy Risk Minimization Plan gehalten haben wie im Studienhandbuch beschrieben (alle anderen Teilnehmer, die keine kommerziellen Verbrauchsmaterialien verwendeten).

   Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Zugestimmt, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entsprach. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug waren keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) ODER
   • Stimmte zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, wenn ihr Partner im gebärfähigen Alter war, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, UND
   • Muss sich auch an die Richtlinien des RevAssist-Programms (US-Teilnehmer), des RevAid-Programms (kanadische Teilnehmer), des iAccess-Programms (australische Teilnehmer), des RevMate-Programms (japanische Teilnehmer) oder des Plans zur Minimierung des Schwangerschaftsrisikos von Lenalidomid gemäß dem Studienhandbuch ( alle anderen Teilnehmer, die keine kommerziellen Verbrauchsmaterialien verwenden)

9. Muss in der Lage gewesen sein, gleichzeitig Aspirin 81 bis 325 mg täglich (oder Enoxaparin 40 mg subkutan täglich [oder ein Äquivalent] bei Aspirinallergie) gemäß dem veröffentlichten Standard oder dem institutionellen Standard der Pflege als prophylaktische Antikoagulation einzunehmen.

   HINWEIS: Für Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT) war niedermolekulares Heparin (LMWH) obligatorisch.

10. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung erteilt worden sein, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung vom Teilnehmer jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
11. War bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. War refraktär gegenüber Lenalidomid oder einer auf Proteasom-Inhibitoren basierenden Therapie auf irgendeiner Linie.

   HINWEIS: Refraktäre Erkrankung wurde definiert als Krankheitsprogression während der Behandlung oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis einer gegebenen Therapie. Teilnehmer, die nach 60 Tagen nach der letzten Dosis einer gegebenen Therapie eine Krankheitsprogression zeigten, wurden als rückfällig angesehen und kamen für die Aufnahme in die Studie infrage.

   Teilnahmeberechtigt waren Teilnehmer, die gegenüber einer Thalidomid-basierten Therapie refraktär waren.

2. Weibliche Teilnehmerinnen, die stillten oder schwanger waren.
3. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität 1. Grades) von den Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie (außer Alopezie), unabhängig von der Zeitspanne seit der letzten Behandlung.
4. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
5. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung.
6. Beteiligung des zentralen Nervensystems.
7. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
8. Diagnose von Waldenstrom-Makroglobulinämie, Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Gammopathie und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom, Plasmazell-Leukämie, primärer Amyloidose, myelodysplastischem Syndrom oder myeloproliferativem Syndrom.
9. Nachweis aktueller unkontrollierter kardiovaskulärer Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung in die Studie.
10. Systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken Inhibitoren von CYP3A (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin). , Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung in der Studie.
11. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus.
12. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der vorgeschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden (z. B. periphere Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 oder höher jeglicher Ursache).
13. Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
14. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
15. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen der Arzneimittelverabreichung zu erfüllen, oder Magen-Darm-Zustand, der die orale Aufnahme oder Verträglichkeit der Behandlung beeinträchtigen könnte.
16. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Teilnehmer mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art wurden nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen hatten.