Greffe de moelle osseuse chez les jeunes adultes atteints de drépanocytose sévère (STRIDE)
Une étude de phase II sur la thérapie par cellules souches hématopoïétiques pour les jeunes adultes atteints de drépanocytose sévère
Il s'agit d'un essai multicentrique de phase II à un seul bras. Il est conçu pour estimer l'efficacité et la toxicité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) chez les patients atteints de drépanocytose (SCD) qui présentent des caractéristiques à haut risque.
L'objectif principal de cette étude multicentrique de phase II est de déterminer l'innocuité et la faisabilité d'un régime de conditionnement composé de busulfan (Bu)/fludarabine (Flu)/globuline anti-thymocyte (ATG) chez des patients adultes atteints de SCD sévère. Un devis à deux composantes sera utilisé pour cette étude. Le premier volet sera réservé aux patients qui ont un frère ou une sœur donneur HLA identique. Cinq patients seront greffés au cours du premier volet de l'étude. Si pas plus de 2 des 5 premiers patients présentent une toxicité inacceptable, y compris la mort, dans les six premiers mois après la transplantation, alors la sécurité du régime sera considérée comme prometteuse chez les patients adultes atteints de SCD.
Le deuxième volet inclura les patients qui ont un donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) apparenté ou non apparenté. Jusqu'à 15 patients supplémentaires seront transplantés dans cette composante de l'étude qui évaluera l'innocuité et la faisabilité de la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) de donneurs non apparentés chez des adultes atteints de SCD. Les données relatives aux critères d'évaluation de l'étude pendant 1 an après la transplantation seront collectées ; cependant, les centres participants seront encouragés à effectuer des évaluations de suivi à long terme des patients conformément aux directives institutionnelles standard. Le but de cet essai pilote d'innocuité est de voir si cette approche est faisable et répond aux objectifs d'accumulation en soutenant le développement d'une enquête ultérieure à grande échelle sur le HCT et en comparant les résultats d'une cohorte de transplantation à une cohorte témoin d'adultes éligibles, mais non disposés ou incapable de recevoir HCT traité par thérapie de soutien avec un critère d'évaluation principal de cinq ans de survie pour cet essai comparatif à grande échelle.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai multicentrique de phase II à un seul bras. Il est conçu pour estimer l'efficacité et la toxicité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) chez les patients atteints de drépanocytose (SCD) qui présentent des caractéristiques à haut risque.
L'objectif principal de cette étude multicentrique de phase II est de déterminer l'innocuité et la faisabilité d'un régime de conditionnement composé de busulfan (Bu)/fludarabine (Flu)/globuline anti-thymocyte (ATG) chez des patients adultes atteints de SCD sévère. Un devis à deux composantes sera utilisé pour cette étude. Le premier volet sera réservé aux patients qui ont un frère ou une sœur donneur HLA identique. Cinq patients seront greffés au cours du premier volet de l'étude. Si pas plus de 2 des 5 premiers patients présentent une toxicité inacceptable, y compris la mort, dans les six premiers mois après la transplantation, alors la sécurité du régime sera considérée comme prometteuse chez les patients adultes atteints de SCD.
Le deuxième volet inclura les patients qui ont un donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) apparenté ou non apparenté. Jusqu'à 15 patients supplémentaires seront transplantés dans cette composante de l'étude qui évaluera l'innocuité et la faisabilité de la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) de donneurs non apparentés chez des adultes atteints de SCD. Les données relatives aux critères d'évaluation de l'étude pendant 1 an après la transplantation seront collectées ; cependant, les centres participants seront encouragés à effectuer des évaluations de suivi à long terme des patients conformément aux directives institutionnelles standard. Le but de cet essai pilote d'innocuité est de voir si cette approche est faisable et répond aux objectifs d'accumulation en soutenant le développement d'une enquête ultérieure à grande échelle sur le HCT et en comparant les résultats d'une cohorte de transplantation à une cohorte témoin d'adultes éligibles, mais non disposés ou incapable de recevoir HCT traité par thérapie de soutien avec un critère d'évaluation principal de cinq ans de survie pour cet essai comparatif à grande échelle.
L'objectif principal est de déterminer la survie sans événement (EFS) à 1 an après la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) en utilisant la moelle osseuse chez les patients atteints de drépanocytose. Le décès, la récidive de la maladie ou le rejet du greffon à 1 an seront considérés comme des événements pour ce paramètre.
Les objectifs secondaires comprennent la détermination de l'effet du HCT sur les manifestations cliniques et de laboratoire de la drépanocytose grave et la détermination de l'incidence d'autres résultats liés à la greffe.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Oakland, California, États-Unis, 94609
- Children's Hospital of Oakland
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District of Columbia
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Washington, D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Emory University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Chidren's Hospital of Pittsburgh
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Virginia
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Diagnostiquer une drépanocytose grave et avoir un ou plusieurs des éléments suivants :
- Événement neurologique cliniquement significatif (AVC) ou tout déficit neurologique durant > 24 heures
- Antécédents de deux épisodes ou plus de syndrome thoracique aigu (SCA) au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c.-à-d. traitement de l'asthme et/ou hydroxyurée). Le syndrome thoracique aigu (SCA) est défini comme une nouvelle consolidation alvéolaire pulmonaire (ou infiltrat) impliquant au moins un segment pulmonaire complet associé à des symptômes aigus comprenant un ou plusieurs des éléments suivants : fièvre ≥ 38,5 °C, douleurs thoraciques, tachypnée selon la normale ajustée en fonction de l'âge, rétractions intercostales/battements nasaux/utilisation des muscles respiratoires accessoires, respiration sifflante, râles ou toux qui ne sont pas attribués à l'asthme ou à la bronchiolite.
- Antécédents de trois crises de douleur sévère ou plus par an au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c'est-à-dire un plan de gestion de la douleur et / ou un traitement à l'hydroxyurée). La crise de douleur est définie comme une nouvelle apparition de douleur qui dure au moins 2 heures et pour laquelle il n'y a pas d'autre explication (c.-à-d. vaso-occlusif, priapisme).
- Administration d'une thérapie transfusionnelle régulière de globules rouges (GR), définie comme la réception de 8 transfusions ou plus par an pendant une durée supérieure ou égale à 1 an pour prévenir les complications cliniques vaso-occlusives (c.-à-d. douleur, accident vasculaire cérébral et syndrome thoracique aigu)
- Preuve par échocardiographie transthoracique d'une vitesse du jet de régurgitation de la valve tricuspide (TRJ) supérieure ou égale à 2,7 m/sec.
Fonction physique adéquate mesurée par :
- Score de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 60
- Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % ; ou Fraction de raccourcissement du VG > 26 % par échocardiogramme cardiaque ou par acquisition multigate (MUGA).
- Fonction pulmonaire : Oxymétrie de pouls avec une saturation initiale en O2 supérieure ou égale à 85 % et une capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 40 % (corrigée de l'hémoglobine)
- Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge et clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures > 70 mL/min/1,73 m2 par débit de filtration glomérulaire des radionucléides (DFG) ; ou DFG > 70 mL/min/1,73 m2 par radionucléide GFR.
- Fonction hépatique : bilirubine sérique conjuguée (directe) < 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local ; et alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 5 fois la limite supérieure de la normale selon le laboratoire local. Les patients dont l'hyperbilirubinémie est le résultat d'une hyperhémolyse, ou d'une chute sévère de l'hémoglobine après transfusion sanguine, ne sont pas exclus
- Si le patient reçoit une thérapie transfusionnelle chronique depuis plus d'un an et présente des signes cliniques de surcharge en fer par la ferritine sérique (moyenne de 3 taux de ferritine > 1000 et transfusions chroniques > 20 au cours d'une vie ou IRM), évaluation par une biopsie est nécessaire. L'examen histologique du foie doit documenter l'absence de cirrhose, de fibrose en pont et d'hépatite active. L'absence de fibrose en pont sera déterminée à l'aide de l'échelle de classement et de stadification histologique décrite par Ishak et ses collègues (1995).
- Les patients doivent avoir un donneur de moelle osseuse apparenté ou non apparenté avec une compatibilité HLA à 8 des 8 loci HLA-A, B, C et DRB1 par test allélique. Les donneurs de sang de cordon ombilical ou de cellules souches du sang périphérique ne seront pas acceptés.
Critère d'exclusion:
- Patients atteints de cirrhose du foie, d'infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée dans les 6 semaines précédant l'inscription, ou séropositifs pour le VIH
- Patients ayant déjà reçu une HCT
- Patients qui, dans les 3 mois suivant l'inscription, ont participé à un autre essai clinique dans lequel le patient a reçu un médicament ou un dispositif expérimental ou une utilisation hors AMM d'un médicament ou d'un dispositif
- Patients qui démontrent un manque d'observance des soins médicaux antérieurs
- Patients qui refusent d'utiliser une contraception approuvée pendant au moins 6 mois après la greffe
- Patients ayant des antécédents de toxicomanie au cours des 5 dernières années qui interfèrent avec leurs soins
- Patientes enceintes ou allaitantes
- Patients incapables de donner leur consentement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Receveurs de greffe de moelle osseuse
Adultes atteints de drépanocytose subissant une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur frère ou sœur HLA identique ou d'un donneur non apparenté HLA compatible.
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Le schéma de greffe de moelle osseuse est ci-dessous. Le jour 0 est le jour de la greffe. Le signe - est le nombre de jours avant et le signe + est le nombre de jours après la greffe. Jour -8 UB 3,2 mg/kg/dose IV Jour -7 UB 3,2 mg/kg/dose IV, FLU 35mg/m2 IV Jour -6 UB 3,2 mg/kg/dose IV, FLU 35 mg/m2 IV, ATG 0,5 mg/kg IV Jour -5 UB 3,2 mg/kg/dose IV, FLU 35 mg/m2 IV, ATG 1,0 mg/kg IV Jour -4 GRIPPE 35 mg/m2 IV, ATG 1,5 mg/kg IV Jour -3 GRIPPE 35 mg/m2 IV, ATG 1,5 mg/kg IV Jour -2 ATG 1,5 mg/kg IV Jour -1 Repos Jour 0 Perfusion de cellules souches Régime de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) Jour -3 Inhibiteur de la calcineurine (cyclosporine ou tacrolimus) doses thérapeutiques jusqu'au jour 180, puis diminuer Jour 0 Perfusion de cellules souches Jour +1 Méthotrexate 7,5 mg/m2 IV Jour +3 Méthotrexate 7,5 mg/m2 IV Jour +6 Méthotrexate 7,5 mg/m2 IV Jour + 11 Méthotrexate 7,5 mg/m2 IV
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événement - Taux de survie gratuit
Délai: 1 an après la greffe
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La survie sans événement est définie comme une érythropoïèse stable du donneur sans nouvelle preuve clinique de drépanocytose.
Le rejet de greffe primaire ou tardif, la récidive de la maladie et le décès sont considérés comme des événements pour ce paramètre.
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1 an après la greffe
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Échec de la greffe
Délai: 1 an après la greffe
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L'échec primaire du greffon survient lorsqu'un receveur de greffe n'atteint pas le chimérisme du donneur après une greffe de moelle osseuse.
L'échec secondaire de la greffe se produit lorsque la greffe échoue après que le chimérisme du donneur s'est produit initialement.
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1 an après la greffe
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Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 1 an après la greffe
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La GVHD aiguë a été classée selon les critères consensuels du Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR). Les manifestations cliniques de la GVHD aiguë comprennent des symptômes cutanés, hépatiques et gastro-intestinaux. Le classement de la GVHD aiguë est déterminé par la taille de l'éruption maculo-papuleuse, la bilirubine et la production de selles. Les grades de GVHD aiguë vont de 0 à 4, 0 indiquant l'absence de GVHD et 4 représentant le grade le plus sévère. Le grade II est défini comme une éruption maculopapuleuse sur 25 à 50 % de la surface corporelle (BSA), une bilirubine de 3,1 à 6 mg/dL et un débit de selles de 1 000 à 1 500 mL/j (pour les adultes). Le grade III est défini comme une éruption maculopapuleuse sur plus de 50 % de la surface corporelle, une bilirubine de 6,1 à 15 mg/dL et un débit de selles supérieur à 1 500 mL/j (pour les adultes). Le grade IV est défini comme une érythrodermie généralisée avec formation bulleuse, une bilirubine supérieure à 15 mg/dL et des douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus. |
1 an après la greffe
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Maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 1 an après la greffe
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La GVHD chronique a été classée selon les critères de consensus 2014 des National Institutes of Health (NIH). , les muscles, les fascias et les articulations, la fonction immunitaire ainsi que d'autres symptômes tels que l'ascite et la neuropathie.
La GVHD chronique est classée comme légère, modérée ou sévère en fonction du nombre de sites d'organes touchés et de la gravité des symptômes.
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1 an après la greffe
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La survie globale
Délai: 1 an après la greffe
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La survie globale est définie comme la survie avec ou sans drépanocytose après transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT).
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1 an après la greffe
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Temps de greffe de neutrophiles et de plaquettes
Délai: 1 an après la greffe
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Le délai de prise de greffe de neutrophiles est défini comme la première des 3 mesures effectuées à des jours différents lorsque le patient a un nombre absolu de neutrophiles d'au moins 500/µL après le conditionnement.
Le délai de prise de greffe plaquettaire est défini comme le premier jour d'un minimum de 3 mesures à des jours différents où le patient a atteint une numération plaquettaire > 50 000/µL, sans avoir reçu de transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents.
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1 an après la greffe
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Résultats liés à la transplantation
Délai: 1 an après la greffe
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Les complications courantes liées à la greffe ont été surveillées en tant que critère de jugement secondaire de cette étude.
Ces complications liées à la greffe comprennent la maladie veino-occlusive hépatique (MVO), le syndrome de pneumonie idiopathique (IPS), les complications de la toxicité du système nerveux central (SNC) du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES), l'hémorragie et les convulsions, l'infection à cytomégalovirus (CMV), l'adénovirus infection, infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV), maladie lymphoproliférative post-transplantation (PTLD) et infection fongique invasive.
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1 an après la greffe
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies hématologiques
- Maladies génétiques, innées
- Anémie
- Anémie, hémolytique, congénitale
- Anémie, hémolytique
- Hémoglobinopathies
- Anémie, Drépanocytose
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Fludarabine
- Busulfan
- Thymoglobuline
- Sérum antilymphocytaire
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB00068287
- 1R34HL108761-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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