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Knochenmarktransplantation bei jungen Erwachsenen mit schwerer Sichelzellenanämie (STRIDE)

19. Oktober 2017 aktualisiert von: Lakshmanan Krishnamurti, Emory University

Eine Phase-II-Studie zur hämatopoetischen Stammzelltherapie für junge Erwachsene mit schwerer Sichelzellenanämie

Dies ist eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Es soll die Wirksamkeit und Toxizität einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD) abschätzen, die Hochrisikomerkmale aufweisen.

Das Hauptziel dieser multizentrischen Phase-II-Studie besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit eines Konditionierungsschemas bestehend aus Busulfan (Bu)/Fludarabin (Flu)/Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) bei erwachsenen Patienten mit schwerer SCD zu bestimmen. Für diese Studie wird ein Zweikomponentendesign verwendet. Die erste Komponente ist auf Patienten beschränkt, die einen HLA-identischen Geschwisterspender haben. Im ersten Teil der Studie werden fünf Patienten transplantiert. Wenn innerhalb der ersten sechs Monate nach der Transplantation bei nicht mehr als zwei der ersten fünf Patienten eine inakzeptable Toxizität bis hin zum Tod auftritt, gilt die Sicherheit der Therapie bei erwachsenen SCD-Patienten als vielversprechend.

Die zweite Komponente umfasst Patienten, die einen verwandten oder nicht verwandten Spender haben, der mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmt. Bis zu 15 weitere Patienten werden in diesem Teil der Studie transplantiert, der die Sicherheit und Durchführbarkeit einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) eines unabhängigen Spenders bei Erwachsenen mit SCD bewertet. Es werden Daten zu Studienendpunkten für ein Jahr nach der Transplantation gesammelt. Die teilnehmenden Zentren werden jedoch ermutigt, langfristige Nachuntersuchungen der Patienten gemäß den institutionellen Standardrichtlinien durchzuführen. Der Zweck dieser Pilot-Sicherheitsstudie besteht darin, herauszufinden, ob dieser Ansatz machbar ist und die Abgrenzungsziele erfüllt. Dies unterstützt die Entwicklung einer anschließenden umfassenden Untersuchung von HCT und den Vergleich der Ergebnisse in einer Transplantationskohorte mit einer Kontrollkohorte von Erwachsenen, die dafür in Frage kommen, aber nicht dazu bereit sind oder nicht in der Lage, HCT mit einer unterstützenden Therapie zu erhalten, mit einem primären Endpunkt von fünf Jahren Überleben für diese umfassende Vergleichsstudie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Es soll die Wirksamkeit und Toxizität einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD) abschätzen, die Hochrisikomerkmale aufweisen.

Das Hauptziel dieser multizentrischen Phase-II-Studie besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit eines Konditionierungsschemas bestehend aus Busulfan (Bu)/Fludarabin (Flu)/Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) bei erwachsenen Patienten mit schwerer SCD zu bestimmen. Für diese Studie wird ein Zweikomponentendesign verwendet. Die erste Komponente ist auf Patienten beschränkt, die einen HLA-identischen Geschwisterspender haben. Im ersten Teil der Studie werden fünf Patienten transplantiert. Wenn innerhalb der ersten sechs Monate nach der Transplantation bei nicht mehr als zwei der ersten fünf Patienten eine inakzeptable Toxizität bis hin zum Tod auftritt, gilt die Sicherheit der Therapie bei erwachsenen SCD-Patienten als vielversprechend.

Die zweite Komponente umfasst Patienten, die einen verwandten oder nicht verwandten Spender haben, der mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmt. Bis zu 15 weitere Patienten werden in diesem Teil der Studie transplantiert, der die Sicherheit und Durchführbarkeit einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) eines unabhängigen Spenders bei Erwachsenen mit SCD bewertet. Es werden Daten zu Studienendpunkten für ein Jahr nach der Transplantation gesammelt. Die teilnehmenden Zentren werden jedoch ermutigt, langfristige Nachuntersuchungen der Patienten gemäß den institutionellen Standardrichtlinien durchzuführen. Der Zweck dieser Pilot-Sicherheitsstudie besteht darin, herauszufinden, ob dieser Ansatz machbar ist und die Abgrenzungsziele erfüllt. Dies unterstützt die Entwicklung einer anschließenden umfassenden Untersuchung von HCT und den Vergleich der Ergebnisse in einer Transplantationskohorte mit einer Kontrollkohorte von Erwachsenen, die dafür in Frage kommen, aber nicht dazu bereit sind oder nicht in der Lage, HCT mit einer unterstützenden Therapie zu erhalten, mit einem primären Endpunkt von fünf Jahren Überleben für diese umfassende Vergleichsstudie.

Das Hauptziel besteht darin, das ereignisfreie Überleben (EFS) ein Jahr nach der hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) mithilfe von Knochenmark bei Patienten mit Sichelzellenanämie zu bestimmen. Tod, Wiederauftreten der Krankheit oder Transplantatabstoßung innerhalb eines Jahres gelten als Ereignisse für diesen Endpunkt.

Zu den sekundären Zielen gehört die Bestimmung der Wirkung von HCT auf klinische und Labormanifestationen einer schweren Sichelzellenanämie und die Bestimmung der Inzidenz anderer transplantationsbedingter Folgen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Oakland, California, Vereinigte Staaten, 94609
        • Children's Hospital of Oakland
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Emory University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15224
        • Chidren's Hospital of Pittsburgh
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23298
        • Virginia Commonwealth University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 38 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose einer schweren Sichelzellenanämie und eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen:

    1. Klinisch signifikantes neurologisches Ereignis (Schlaganfall) oder jedes neurologische Defizit, das > 24 Stunden anhält
    2. Anamnese von zwei oder mehr Episoden eines akuten Thoraxsyndroms (ACS) in den zwei Jahren vor der Einschreibung trotz der Einführung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. Asthmatherapie und/oder Hydroxyharnstoff). Akutes Brustsyndrom (ACS) ist definiert als eine neue pulmonale Alveolarkonsolidierung (oder ein Infiltrat), die mindestens ein komplettes Lungensegment betrifft und mit akuten Symptomen verbunden ist, darunter eines oder mehrere der folgenden: Fieber ≥ 38,5 Grad Celsius, Brustschmerzen, Tachypnoe je nach altersbereinigtem Normalwert, Interkostalretraktionen/Nasenerweiterung/Beanspruchung der Atemhilfsmuskulatur, pfeifende Atmung, Rasselgeräusche oder Husten, die nicht auf Asthma oder Bronchiolitis zurückzuführen sind.
    3. Vorgeschichte von drei oder mehr schweren Schmerzkrisen pro Jahr im Zeitraum von zwei Jahren vor der Einschreibung trotz der Einführung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. eines Schmerzbehandlungsplans und/oder einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff). Eine Schmerzkrise ist definiert als neu auftretender Schmerz, der mindestens 2 Stunden anhält und für den es keine andere Erklärung gibt (d. h. Gefäßverschluss, Priapismus).
    4. Verabreichung einer regelmäßigen Transfusionstherapie mit roten Blutkörperchen (RBC), definiert als Erhalt von 8 oder mehr Transfusionen pro Jahr über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr, um vasookklusive klinische Komplikationen (d. h. Schmerzen, Schlaganfall und akutes Brustsyndrom)
    5. Transthorakaler echokardiographischer Nachweis einer Trikuspidalklappen-Regurgitant-Jet-Geschwindigkeit (TRJ) von mindestens 2,7 m/s.

  • Angemessene körperliche Funktion, gemessen an:

    1. Karnofsky-Leistungspunktzahl größer oder gleich 60
    2. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %; oder LV-Verkürzungsanteil > 26 % durch kardiales Echokardiogramm oder durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
    3. Lungenfunktion: Pulsoximetrie mit einer Ausgangs-O2-Sättigung von mindestens 85 % und einer Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 40 % (korrigiert um Hämoglobin)
    4. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x obere Normgrenze für das Alter und 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m2 nach glomerulärer Radionuklidfiltrationsrate (GFR); oder GFR > 70 ml/min/1,73 m2 durch Radionuklid GFR.
    5. Leberfunktion: Serumkonjugiertes (direktes) Bilirubin < 2x Obergrenze des Altersnormalwerts laut örtlichem Labor; und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 5-fache Obergrenze des Normalwerts laut örtlichem Labor. Patienten, deren Hyperbilirubinämie das Ergebnis einer Hyperhämolyse oder eines starken Hämoglobinabfalls nach einer Bluttransfusion ist, sind nicht ausgeschlossen
    6. Wenn der Patient seit mindestens einem Jahr eine chronische Transfusionstherapie erhält und klinische Anzeichen einer Eisenüberladung durch Serumferritin vorliegen (Mittelwert aus 3 Ferritinspiegeln >1000 und chronischen Transfusionen >20 im Leben oder MRT), erfolgt eine Beurteilung anhand der Leber Biopsie ist erforderlich. Die histologische Untersuchung der Leber muss das Fehlen einer Zirrhose, einer Brückenfibrose und einer aktiven Hepatitis belegen. Das Fehlen einer Brückenfibrose wird anhand der von Ishak und Kollegen (1995) beschriebenen histologischen Einstufungs- und Stadienskala bestimmt.
  • Die Patienten müssen einen verwandten oder nicht verwandten Knochenmarkspender haben, der durch Alleltests an 8 von 8 HLA-A-, B-, C- und DRB1-Loci mit HLA übereinstimmt. Spender von Nabelschnurblut oder peripheren Blutstammzellen werden nicht akzeptiert.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit Leberzirrhose, unkontrollierter bakterieller, viraler oder Pilzinfektion in den 6 Wochen vor der Einschreibung oder Seropositivität für HIV
  • Patienten, die zuvor eine HCT erhalten haben
  • Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach der Aufnahme an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben, in der der Patient ein Prüfpräparat oder -gerät erhalten oder ein Arzneimittel oder -gerät zulassungsübergreifend verwendet hat
  • Patienten, die eine mangelnde Compliance mit der vorherigen medizinischen Versorgung aufweisen
  • Patienten, die nicht bereit sind, mindestens 6 Monate nach der Transplantation zugelassene Verhütungsmittel anzuwenden
  • Patienten, bei denen in den letzten 5 Jahren ein Drogenmissbrauch aufgetreten ist, der ihre Pflege beeinträchtigt
  • Patienten, die schwanger sind oder stillen
  • Patienten können keine Einwilligung erteilen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Empfänger einer Knochenmarktransplantation
Erwachsene mit Sichelzellenanämie, die sich einer Knochenmarktransplantation von einem HLA-identischen Geschwisterspender oder einem nicht verwandten HLA-passenden Spender unterziehen.
Arzneimittel: Konditionierungskur mit Knochenmarktransplantation

Das Knochenmarktransplantationsschema ist unten aufgeführt. Tag 0 ist der Tag der Transplantation. Das Minuszeichen gibt die Anzahl der Tage vor und das Minuszeichen die Anzahl der Tage nach der Transplantation an.

Tag -8 BU 3,2 mg/kg/Dosis IV

Tag -7 BU 3,2 mg/kg/Dosis IV, FLU 35 mg/m2 IV

Tag -6 BU 3,2 mg/kg/Dosis i.v., FLU 35 mg/m2 i.v., ATG 0,5 mg/kg i.v

Tag -5 BU 3,2 mg/kg/Dosis i.v., FLU 35 mg/m2 i.v., ATG 1,0 mg/kg i.v

Tag -4 Grippe 35 mg/m2 i.v., ATG 1,5 mg/kg i.v

Tag -3 FLU 35 mg/m2 i.v., ATG 1,5 mg/kg i.v

Tag -2 ATG 1,5 mg/kg i.v

Tag -1 Ruhe

Tag 0 Stammzellinfusion

Graft-versus-Host-Disease-Regime (GVHD).

Tag -3 Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin oder Tacrolimus), therapeutische Dosen bis Tag 180, dann Ausschleichen

Tag 0 Stammzellinfusion

Tag +1 Methotrexat 7,5 mg/m2 i.v

Tag +3 Methotrexat 7,5 mg/m2 i.v

Tag +6 Methotrexat 7,5 mg/m2 i.v

Tag+11 Methotrexat 7,5 mg/m2 i.v

Andere Namen:
  • Fludara
  • Thymoglobulin
  • Myleran
  • Busulfan (BU)
  • Busulfex IV
  • Fludarabin (FLU)
  • Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (ATG)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreie Überlebensrate
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Als ereignisfreies Überleben gilt eine stabile Erythropoese des Spenders ohne neue klinische Hinweise auf eine Sichelzellenanämie. Primäre oder späte Abstoßung des Transplantats, Wiederauftreten der Erkrankung und Tod gelten als Ereignisse für diesen Endpunkt.
1 Jahr nach der Transplantation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Transplantatversagen
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Ein primäres Transplantatversagen tritt auf, wenn ein Transplantatempfänger nach einer Knochenmarktransplantation keinen Spenderchimärismus erreicht. Ein sekundäres Transplantatversagen tritt auf, wenn das Transplantat versagt, nachdem zunächst ein Spenderchimärismus aufgetreten ist.
1 Jahr nach der Transplantation
Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD)
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation

Akute GVHD wurde gemäß den Konsenskriterien des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) eingestuft. Zu den klinischen Manifestationen einer akuten GVHD gehören Haut-, Leber- und Magen-Darm-Symptome. Die Einstufung einer akuten GVHD wird durch die Größe des makulopapulösen Ausschlags, Bilirubin und Stuhlausscheidung bestimmt. Akute GVHD-Grade reichen von 0 bis 4, wobei 0 angibt, dass keine GVHD vorliegt und 4 den schwersten Grad darstellt.

Grad II ist definiert als makulopapulöser Ausschlag über 25–50 % der Körperoberfläche (KOF), Bilirubin von 3,1 bis 6 mg/dl und Stuhlausscheidung von 1000–1500 ml/Tag (für Erwachsene).

Grad III ist definiert als makulopapulöser Ausschlag über mehr als 50 % der Körperoberfläche, Bilirubin von 6,1 bis 15 mg/dl und Stuhlausscheidung von mehr als 1500 ml/Tag (bei Erwachsenen).

Grad IV ist definiert als generalisierte Erythrodermie mit bullöser Bildung, Bilirubin über 15 mg/dl und starken Bauchschmerzen mit oder ohne Ileus.
1 Jahr nach der Transplantation
Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD)
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Chronische GVHD wurde gemäß den Konsenskriterien der National Institutes of Health (NIH) 2014 eingestuft. Die Diagnose und Bewertung des Schweregrads chronischer GVHD erfolgt durch die Bewertung der Symptome von Haut, Nägeln, Haaren, Mund, Augen, Genitalien, Magen-Darm-Trakt, Leber und Lunge , Muskeln, Faszien und Gelenke, Immunfunktion sowie andere Symptome wie Aszites und Neuropathie. Chronische GVHD wird basierend auf der Anzahl der betroffenen Organstellen und der Schwere der Symptome als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft.
1 Jahr nach der Transplantation
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Das Gesamtüberleben ist definiert als Überleben mit oder ohne Sichelzellenanämie nach hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT).
1 Jahr nach der Transplantation
Zeit für die Transplantation von Neutrophilen und Blutplättchen
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Die Zeit bis zur Neutrophilentransplantation ist definiert als die erste von drei Messungen an verschiedenen Tagen, wenn der Patient nach der Konditionierung eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 500/µL aufweist. Die Zeit bis zur Thrombozytentransplantation ist definiert als der erste Tag von mindestens 3 Messungen an verschiedenen Tagen, an denen der Patient eine Thrombozytenzahl von > 50.000/µL erreicht hat, ohne in den letzten 7 Tagen eine Thrombozytentransfusion erhalten zu haben.
1 Jahr nach der Transplantation
Transplantationsbezogene Ergebnisse
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Als sekundäres Ergebnismaß dieser Studie wurden häufige transplantationsbedingte Komplikationen überwacht. Zu diesen transplantationsbedingten Komplikationen gehören hepatische Venenverschlusskrankheit (VOD), idiopathisches Pneumonie-Syndrom (IPS), Toxizitätskomplikationen des zentralen Nervensystems (ZNS) durch posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Blutungen und Krampfanfälle, Cytomegalovirus-Infektion (CMV) und Adenovirus Infektion, Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion, posttransplantationsbedingte lymphoproliferative Erkrankung (PTLD) und invasive Pilzinfektion.
1 Jahr nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Emory University

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Institutes of Health (NIH)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. Juni 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. Juni 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. März 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. März 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. März 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. November 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Oktober 2017

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2017

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB00068287
  • 1R34HL108761-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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