Trasplante de médula ósea en adultos jóvenes con enfermedad de células falciformes grave (STRIDE)
Un estudio de fase II de la terapia con células madre hematopoyéticas para adultos jóvenes con enfermedad de células falciformes grave
Este es un ensayo multicéntrico de Fase II, de un solo brazo. Está diseñado para estimar la eficacia y la toxicidad del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en pacientes con enfermedad de células falciformes (SCD) que tienen características de alto riesgo.
El objetivo principal de este estudio multicéntrico de fase II es determinar la seguridad y la viabilidad de un régimen de acondicionamiento que consta de busulfán (Bu)/fludarabina (Flu)/globulina antitimocito (ATG) en pacientes adultos con SCD grave. Para este estudio se utilizará un diseño de dos componentes. El primer componente estará restringido a pacientes que tienen un hermano donante con HLA idéntico. Cinco pacientes serán trasplantados durante el primer componente del estudio. Si no más de 2 de los primeros 5 pacientes experimentan una toxicidad inaceptable, incluida la muerte, dentro de los primeros seis meses posteriores al trasplante, la seguridad del régimen se considerará prometedora en pacientes adultos con SCD.
El segundo componente incluirá pacientes que tengan un donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA) relacionado o no relacionado. Se trasplantarán hasta 15 pacientes adicionales en este componente del estudio que evaluará la seguridad y viabilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT) de donantes no emparentados en adultos con SCD. Se recopilarán los datos relacionados con los criterios de valoración del estudio durante 1 año después del trasplante; sin embargo, se alentará a los centros participantes a realizar evaluaciones de seguimiento a largo plazo de los pacientes de acuerdo con las pautas institucionales estándar. El propósito de este ensayo piloto de seguridad es ver si este enfoque es factible y cumple con los objetivos de acumulación, lo que respalda el desarrollo de una investigación subsiguiente a gran escala de HCT y compara los resultados en una cohorte de trasplante con una cohorte de control de adultos elegibles, pero no dispuestos. o incapaz de recibir TCH tratado con terapia de apoyo con un criterio principal de valoración de cinco años de supervivencia para este ensayo comparativo a gran escala.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo multicéntrico de Fase II, de un solo brazo. Está diseñado para estimar la eficacia y la toxicidad del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en pacientes con enfermedad de células falciformes (SCD) que tienen características de alto riesgo.
El objetivo principal de este estudio multicéntrico de fase II es determinar la seguridad y la viabilidad de un régimen de acondicionamiento que consta de busulfán (Bu)/fludarabina (Flu)/globulina antitimocito (ATG) en pacientes adultos con SCD grave. Para este estudio se utilizará un diseño de dos componentes. El primer componente estará restringido a pacientes que tienen un hermano donante con HLA idéntico. Cinco pacientes serán trasplantados durante el primer componente del estudio. Si no más de 2 de los primeros 5 pacientes experimentan una toxicidad inaceptable, incluida la muerte, dentro de los primeros seis meses posteriores al trasplante, la seguridad del régimen se considerará prometedora en pacientes adultos con SCD.
El segundo componente incluirá pacientes que tengan un donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA) relacionado o no relacionado. Se trasplantarán hasta 15 pacientes adicionales en este componente del estudio que evaluará la seguridad y viabilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT) de donantes no emparentados en adultos con SCD. Se recopilarán los datos relacionados con los criterios de valoración del estudio durante 1 año después del trasplante; sin embargo, se alentará a los centros participantes a realizar evaluaciones de seguimiento a largo plazo de los pacientes de acuerdo con las pautas institucionales estándar. El propósito de este ensayo piloto de seguridad es ver si este enfoque es factible y cumple con los objetivos de acumulación, lo que respalda el desarrollo de una investigación subsiguiente a gran escala de HCT y compara los resultados en una cohorte de trasplante con una cohorte de control de adultos elegibles, pero no dispuestos. o incapaz de recibir TCH tratado con terapia de apoyo con un criterio principal de valoración de cinco años de supervivencia para este ensayo comparativo a gran escala.
El objetivo principal es determinar la supervivencia libre de eventos (SSC) un año después del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) usando médula ósea en pacientes con enfermedad de células falciformes. La muerte, la recurrencia de la enfermedad o el rechazo del injerto al cabo de 1 año se considerarán eventos para este criterio de valoración.
Los objetivos secundarios incluyen determinar el efecto del TCH en las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la enfermedad de células falciformes grave y determinar la incidencia de otros resultados relacionados con el trasplante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- Children's Hospital of Oakland
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District of Columbia
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Washington, D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Chidren's Hospital of Pittsburgh
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico de enfermedad de células falciformes grave y tiene uno o más de los siguientes:
- Evento neurológico clínicamente significativo (accidente cerebrovascular) o cualquier déficit neurológico que dure > 24 horas
- Antecedentes de dos o más episodios de síndrome torácico agudo (SCA) en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, tratamiento del asma y/o hidroxiurea). El síndrome torácico agudo (SCA) se define como una nueva consolidación (o infiltrado) alveolar pulmonar que afecta al menos un segmento pulmonar completo asociado con síntomas agudos que incluyen uno o más de los siguientes: fiebre ≥ 38,5 grados Celsius, dolor torácico, taquipnea por edad ajustada normal, retracciones intercostales/aleteo nasal/uso de músculos accesorios de la respiración, sibilancias, estertores o tos que no se atribuyen a asma o bronquiolitis.
- Antecedentes de tres o más crisis de dolor severo por año en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, un plan de manejo del dolor y/o tratamiento con hidroxiurea). La crisis de dolor se define como una nueva aparición de dolor que dura al menos 2 horas para la cual no hay otra explicación (es decir, dolor). vaso-oclusivo, priapismo).
- Administración de terapia de transfusión regular de glóbulos rojos (RBC), definida como recibir 8 o más transfusiones por año durante más de 1 año o más para prevenir complicaciones clínicas vaso-oclusivas (es decir, dolor, accidente cerebrovascular y síndrome torácico agudo)
- Evidencia ecocardiográfica transtorácica de velocidad del jet regurgitante de la válvula tricúspide (TRJ) mayor o igual a 2,7 m/seg.
Función física adecuada medida por:
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky mayor o igual a 60
- Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 %; o fracción de acortamiento del VI > 26% por ecocardiograma cardíaco o por exploración de adquisición multigated (MUGA).
- Función pulmonar: Pulsioximetría con una saturación de O2 basal mayor o igual al 85 % y capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) > 40 % (corregido por hemoglobina)
- Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal para la edad y aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas > 70 ml/min/1,73 m2 por índice de filtración glomerular (TFG) de radionúclidos; o TFG > 70 ml/min/1,73 m2 por radionucleido GFR.
- Función hepática: bilirrubina sérica conjugada (directa) < 2 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local; y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 5 veces el límite superior normal según el laboratorio local. No se excluyen los pacientes cuya hiperbilirrubinemia es el resultado de la hiperhemólisis o una caída grave de la hemoglobina después de una transfusión de sangre.
- Si el paciente ha estado recibiendo terapia transfusional crónica durante mayor o igual a 1 año y tiene evidencia clínica de sobrecarga de hierro por ferritina sérica (media de 3 niveles de ferritina > 1000 y transfusiones crónicas > 20 en la vida o resonancia magnética), evaluación por hígado se requiere biopsia. El examen histológico del hígado debe documentar la ausencia de cirrosis, fibrosis en puente y hepatitis activa. La ausencia de fibrosis en puente se determinará utilizando la escala de clasificación y estadificación histológica descrita por Ishak et al. (1995).
- Los pacientes deben tener un donante de médula ósea relacionado o no relacionado con HLA compatible en 8 de 8 loci HLA-A, B, C y DRB1 mediante pruebas alélicas. No se aceptarán donantes de sangre de cordón umbilical ni de células madre de sangre periférica.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con cirrosis hepática, infección bacteriana, viral o fúngica no controlada en las 6 semanas previas a la inscripción o seropositividad para el VIH
- Pacientes que han recibido TCH previo
- Pacientes que dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción hayan participado en otro ensayo clínico en el que el paciente recibió un fármaco o dispositivo en investigación o uso no autorizado de un fármaco o dispositivo
- Pacientes que demuestran falta de cumplimiento con la atención médica previa
- Pacientes que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos aprobados durante al menos 6 meses después del trasplante
- Pacientes que tienen antecedentes de abuso de sustancias en los últimos 5 años que interfiere con su atención
- Pacientes que están embarazadas o amamantando
- Pacientes que no pueden dar su consentimiento
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Receptores de trasplante de médula ósea
Adultos con enfermedad de células falciformes que se someten a un trasplante de médula ósea de un hermano donante con HLA idéntico o de un donante no emparentado con HLA compatible.
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El régimen de trasplante de médula ósea se encuentra a continuación. El día 0 es el día del trasplante. El signo - es el número de días antes y el signo + es el número de días después del trasplante. Día -8 UB 3,2 mg/ kg/dosis IV Día -7 BU 3,2 mg/kg/dosis IV, GRIPE 35 mg/m2 IV Día -6 BU 3,2 mg/kg/dosis IV, FLU 35 mg/m2 IV, ATG 0,5 mg/kg IV Día -5 BU 3,2 mg/kg/dosis IV, FLU 35 mg/m2 IV, ATG 1,0 mg/kg IV Día -4 GRIPE 35 mg/m2 IV, ATG 1,5 mg/kg IV Día -3 GRIPE 35 mg/m2 IV, ATG 1,5 mg/kg IV Día -2 ATG 1,5 mg/kg IV Día -1 Descanso Día 0 Infusión de células madre Régimen de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) Día -3 Inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) dosis terapéuticas hasta el día 180, luego disminuya Día 0 Infusión de células madre Día +1 Metotrexato 7,5 mg/m2 IV Día +3 Metotrexato 7,5 mg/m2 IV Día +6 Metotrexato 7,5 mg/m2 IV Día+11 Metotrexato 7,5 mg/m2 IV
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evento -Tasa de supervivencia libre
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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La supervivencia libre de eventos se define como una eritropoyesis estable del donante sin evidencia clínica nueva de enfermedad de células falciformes.
El rechazo primario o tardío del injerto, la recurrencia de la enfermedad y la muerte se consideran eventos para este criterio de valoración.
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1 año después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fracaso del injerto
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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El fracaso primario del injerto ocurre cuando un receptor de trasplante no logra la quimeridad de donante después de un trasplante de médula ósea.
El fracaso secundario del injerto ocurre cuando el injerto falla después de que se haya producido inicialmente el quimerismo del donante.
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1 año después del trasplante
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Enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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La GVHD aguda se calificó de acuerdo con los criterios de consenso del Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR). Las manifestaciones clínicas de la EICH aguda incluyen síntomas cutáneos, hepáticos y gastrointestinales. La clasificación de la EICH aguda está determinada por el tamaño de la erupción maculopapular, la bilirrubina y la producción de heces. Los grados agudos de GVHD varían de 0 a 4, donde 0 indica que no hay GVHD y 4 representa el grado más grave. El grado II se define como una erupción maculopapular en el 25-50% del área de superficie corporal (ASC), bilirrubina de 3,1 a 6 mg/dl y producción de heces de 1000-1500 ml/d (para adultos). El grado III se define como un exantema maculopapular superior al 50 % del BSA, bilirrubina de 6,1 a 15 mg/dl y producción de heces superior a 1500 ml/d (para adultos). El grado IV se define como eritrodermia generalizada con formación de ampollas, bilirrubina superior a 15 mg/dl y dolor abdominal intenso con o sin íleo. |
1 año después del trasplante
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Enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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La EICH crónica se clasificó de acuerdo con los criterios de consenso de 2014 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) Diagnóstico y puntuación La gravedad de la EICH crónica se determina mediante la evaluación de los síntomas de la piel, las uñas, el cabello, la boca, los ojos, los genitales, el tracto gastrointestinal, el hígado y los pulmones , músculos, fascia y articulaciones, función inmunitaria y otros síntomas como ascitis y neuropatía.
La GVHD crónica se clasifica como leve, moderada o grave según la cantidad de órganos afectados y la gravedad de los síntomas.
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1 año después del trasplante
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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La supervivencia general se define como la supervivencia con o sin enfermedad de células falciformes después del trasplante de células hematopoyéticas (HCT).
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1 año después del trasplante
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Tiempo para el injerto de neutrófilos y plaquetas
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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El tiempo hasta el injerto de neutrófilos se define como la primera de 3 mediciones en días diferentes cuando el paciente tiene un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500/µl después del acondicionamiento.
El tiempo hasta el injerto de plaquetas se define como el primer día de un mínimo de 3 mediciones en días diferentes en que el paciente ha logrado un recuento de plaquetas > 50 000/µL, sin recibir una transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores.
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1 año después del trasplante
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Resultados relacionados con el trasplante
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Las complicaciones comunes relacionadas con el trasplante se monitorearon como una medida de resultado secundaria de este estudio.
Estas complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad venooclusiva hepática (VOD), síndrome de neumonía idiopática (IPS), toxicidad del sistema nervioso central (SNC), complicaciones del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), hemorragia y convulsiones, infección por citomegalovirus (CMV), adenovirus infección, infección por el virus de Epstein-Barr (EBV), enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) e infección fúngica invasiva.
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1 año después del trasplante
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- 1R34HL108761-01 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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