Imetelstat pour les enfants atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes et de lymphomes
Une étude de phase 1 sur l'imetelstat, un inhibiteur de la télomérase, chez des enfants atteints de tumeurs et de lymphomes solides réfractaires ou récurrents
Arrière plan:
- Imetelstat est un médicament anticancéreux qui peut ralentir ou arrêter la croissance tumorale. Il peut également empêcher les tumeurs de se propager à d'autres parties du corps. Les chercheurs veulent voir s'il peut s'agir d'un traitement sûr et efficace pour les enfants atteints de tumeurs solides ou de lymphomes qui n'ont pas répondu aux autres traitements.
Objectifs:
- Pour voir si l'imetelstat est un traitement sûr et efficace pour les enfants qui ont des tumeurs solides ou des lymphomes qui n'ont pas répondu aux autres traitements.
Admissibilité:
- Enfants et adolescents entre 1 et 21 ans qui ont des tumeurs solides ou des lymphomes qui n'ont pas répondu aux autres traitements.
Concevoir:
- Les participants seront sélectionnés avec un examen physique, des antécédents médicaux et des études d'imagerie. Des échantillons de sang et d'urine seront également prélevés.
- Les participants recevront de l'imetelstat le premier et le huitième jour d'un cycle de traitement de 21 jours.
- Le traitement sera surveillé par des tests sanguins fréquents et des études d'imagerie. Des biopsies tumorales peuvent également être réalisées.
- Les participants continueront à prendre les médicaments à l'étude jusqu'à un total de 18 cycles tant que la maladie ne progresse pas et qu'il n'y a pas d'effets secondaires graves....
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONTEXTE:
- La télomérase est une enzyme qui joue un rôle essentiel dans le maintien des télomères, les structures spécialisées à l'extrémité des chromosomes impliquées dans la réplication et la stabilité du chromosome. L'inhibition des télomères provoque un raccourcissement de la longueur du télomère et la cellule devient soit sénescente, soit subit une apoptose.
- Des études in vitro et in vivo ont démontré que l'imetelstat, un inhibiteur de la télomérase, inhibe la croissance tumorale primaire et prévient les métastases ; tandis que six études de phase 1 chez l'adulte ont démontré des profils de toxicité raisonnables, la toxicité hématologique étant la principale cause de toxicité limitant la dose.
- Des réponses objectives ont été observées avec des doses répétées lorsque l'imetelstat était administré en association avec le bortézomib chez les patients atteints de myélome multiple, avec le paclitaxel et le bevacizumab chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé, et avec le paclitaxel plus carboplatine chez les patients atteints d'un CBNPC avancé.
OBJECTIFS:
Objectifs principaux:
- Estimer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée de phase 2 d'imetelstat administrée en perfusion intraveineuse de 2 heures, hebdomadaire X 2, tous les 21 jours, aux enfants atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes.
- Définir et décrire les toxicités de l'imetelstat administré selon ce schéma.
- Caractériser la pharmacocinétique de l'imetelstat chez les enfants atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires.
Objectifs secondaires :
- Définir de manière préliminaire les effets antitumoraux de l'imetelstat et évaluer l'activité biologique en évaluant l'activité de la télomérase, la longueur des télomères, la protéine hTERT, l'ARNm hTERT et les niveaux de hTR dans les échantillons de patients PBMNC avant le traitement et pendant le traitement, et évaluer l'activité de la télomérase, l'expression de hTERT et la protéine hTERT , la longueur des télomères, les niveaux d'ARNm de hTERT et de hTR dans les échantillons de tumeurs de prétraitement du patient.
ADMISSIBILITÉ:
- Patients > 12 mois et inférieurs ou égaux à 21 ans avec des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris des lymphomes, sans tumeurs du SNC ni métastases connues du SNC, et avec un statut hématologique, hépatique, rénal et cardiaque adéquat. Doit respecter les niveaux de test de sécurité en laboratoire.
MOTIF:
- Dans cette étude de phase I, la dose maximale tolérée d'imetelstat sera déterminée à l'aide d'une conception à 6 roulements où un minimum de 2 patients évaluables seront inscrits à chacun des 4 niveaux de dose, où l'imetelstat est administré par voie intraveineuse pendant deux heures les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours chez les enfants atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, jusqu'à 17 cycles, jusqu'à une durée totale de traitement de 18 cycles (environ 12 mois).
- Une prémédication avec de l'acétaminophène et de la diphenhydramine sera administrée avant chaque dose ; les précautions anaphylactiques doivent être respectées et les stéroïdes peuvent être utilisés pour contrôler les symptômes ou comme prémédication après la première dose. Les doses suivantes à la première dose peuvent être retardées ou retenues pour cause de toxicité.
Cette étude comprendra une composante pharmacocinétique obligatoire et un prélèvement PK facultatif 48 heures après la première dose (jour 1, cycle 1). Les patients seront invités à participer à des études facultatives de biologie corrélative du sang et des tissus. Les études de radiologie feront l'objet d'un examen radiologique central.
- Une fois la MTD définie, jusqu'à 12 patients supplémentaires atteints de tumeurs solides récidivantes/réfractaires, y compris
Les tumeurs du SNC et les lymphomes peuvent être recrutés pour acquérir des données pharmacocinétiques supplémentaires à la dose de phase 2 recommandée, en essayant de recruter au moins 6 patients âgés de < 12 ans. Avec un nombre maximum de patients de
45, cette étude devrait être achevée d'ici 22 à 25 mois. Jusqu'à 5 patients seront inscrits au NCI.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Âge : les patients doivent être âgés de plus de 12 mois et d'au moins 21 ans au moment de l'inscription à l'étude.
- Diagnostic : les patients atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes, y compris les lymphomes, sans tumeurs du SNC ni métastases connues du SNC sont éligibles pour la phase initiale d'augmentation de la dose (Partie A). Une fois que la MTD ou la dose recommandée de phase 2 a été définie, les patients atteints de tumeurs du SNC ou de métastases connues du SNC peuvent s'inscrire dans la cohorte élargie (Partie B). Tous les patients doivent avoir subi une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute, à l'exception des patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou de patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du LCR ou des marqueurs tumoraux sériques, y compris l'alphafœtoprotéine ou la bêta-HCG.
- Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
- Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable.
- Niveau de performance : Karnofsky supérieur ou égal à 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky supérieur ou égal à 50 pour les patients de moins de 16 ans. Remarque : Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
Thérapie antérieure
- Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie anticancéreuse, immunothérapie ou radiothérapie antérieure.
Chimiothérapie myélosuppressive : Ne pas avoir reçu
chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription à cette étude (6 semaines si nitrosourée antérieure).
- Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
- Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
- Immunothérapie : Au moins 6 semaines depuis la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
- Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
- XRT : supérieur ou égal à 2 semaines pour XRT palliatif local (petit port) ; : supérieur ou égal à 24 semaines doit s'être écoulé si TCC antérieur, XRT craniospinal ou si : supérieur ou égal à 50% de rayonnement du bassin ; une période supérieure ou égale à 6 semaines doit s'être écoulée si d'autres rayonnements BM substantiels.
- Perfusion de cellules souches sans TBI : Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et : plus ou moins de 12 semaines doivent s'être écoulées depuis la greffe ou la perfusion de cellules souches. Les patients ayant déjà subi une allogreffe ne sont pas éligibles.
Exigences fonctionnelles des organes
- Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :
Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse :
- Numération absolue des neutrophiles périphériques (ANC) : supérieure ou égale à 1000/mm(3)
- Numération plaquettaire : supérieure ou égale à 100 000/mm(3) (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)
Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils satisfassent à la numération globulaire dans
-.a (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes). Ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique. Au moins 5 de chaque cohorte de 6 patients avec une tumeur solide doivent être évaluables pour la toxicité hématologique. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.
- Fonction rénale adéquate définie comme :
- Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m(2) ou
- Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :
Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL)
Homme Femme
1 à < 2 ans 0,6 0,6
2 à < 6 ans 0,8 0,8
6 à < 10 ans 1 1
10 à < 13 ans 1,2 1,2
13 à < 16 ans 1,5 1,4
supérieur ou égal à 16 ans1.7 1.4
- Fonction hépatique adéquate définie comme :
- Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
- SGPT (ALT) inférieur ou égal à 110 U/L. Pour les besoins de cette étude, l'ULN pour
SGPT est de 45 U/L.
- Albumine sérique supérieure ou égale à 2 g/dL
Coagulation adéquate Définie comme :
- aPTT < 1,2 x LSN
Consentement éclairé : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Grossesse ou allaitement
Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude, car il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.
Médicaments concomitants
- Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédents ne sont pas éligibles.
- Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
- Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
- Anti-GVHD ou agents pour prévenir le rejet d'organe post-greffe :
Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ou le rejet d'organe après une greffe ne sont pas éligibles pour cet essai.
- Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
- Saignement antérieur ou actuel du SNC (Partie B) : les patients atteints de tumeurs du SNC ou de métastases connues du SNC qui présentent des preuves d'imagerie d'une hémorragie antérieure ou actuelle du SNC sur l'IRM de référence obtenue dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles. Remarque : La présence de petites zones ponctuées compatibles avec une hémorragie sur les séquences d'IRM à gradient ECHO n'exclura pas les patients de la participation.
- Les patients ayant déjà subi une allogreffe ne sont pas éligibles.
- Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
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Estimer la dose maximale tolérée (DMT) d'imetelstat administré en perfusion IV de 2 heures à J1 et J8 tous les 21 jours.
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Définir les toxicités et caractériser la pharmacocinétique
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
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Définir les effets antitumoraux et évaluer l'activité biologique en évaluant l'activité de la télomérase, la longueur des télomères, la protéine hTERT, l'ARNm hTERT et les niveaux de hTR ; Expression et protéine de hTERT, longueur des télomères, ARNm de hTERT et niveaux de hTR dans la tumeur.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: William L Dahut, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Harley CB, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature. 1990 May 31;345(6274):458-60. doi: 10.1038/345458a0.
- Harley CB. Telomerase is not an oncogene. Oncogene. 2002 Jan 21;21(4):494-502. doi: 10.1038/sj.onc.1205076.
- Bosoy D, Peng Y, Mian IS, Lue NF. Conserved N-terminal motifs of telomerase reverse transcriptase required for ribonucleoprotein assembly in vivo. J Biol Chem. 2003 Feb 7;278(6):3882-90. doi: 10.1074/jbc.M210645200. Epub 2002 Nov 27.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 120091
- 12-C-0091
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