Imetelstat voor kinderen met refractaire of terugkerende solide tumoren en lymfoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Leeftijd: Patiënten moeten ouder zijn dan 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 21 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Diagnose: Patiënten met refractaire of terugkerende solide tumoren, waaronder lymfomen, zonder CZS-tumoren of bekende CZS-metastasen komen in aanmerking voor de initiële dosisescalatiefase (Deel A). Zodra de MTD of aanbevolen fase 2-dosis is bepaald, kunnen patiënten met CZS-tumoren of bekende CZS-metastasen zich inschrijven in het uitgebreide cohort (deel B). Alle patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of recidief, behalve patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of patiënten met pijnappelkliertumoren en verhogingen van CSF of serumtumormarkers, waaronder alfafetoproteïne of bèta-HCG.
• Ziektestatus: Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Therapeutische opties: De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Prestatieniveau: Karnofsky groter dan of gelijk aan 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky groter dan of gelijk aan 50 voor patiënten jonger dan 16 jaar. Opmerking: neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

Voorafgaande therapie

- Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere kankerbestrijdende chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie.

1. Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet zijn ontvangen

   myelosuppressieve chemotherapie binnen 3 weken na opname in dit onderzoek (6 weken indien eerder nitroso-ureum).

2. Hematopoietische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
3. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
4. Immunotherapie: Ten minste 6 weken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.
5. Monoklonale antilichamen: Ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam.
6. XRT: langer dan of gelijk aan 2 weken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort); : er moet meer dan of gelijk aan 24 weken zijn verstreken bij eerdere TBI, craniospinale XRT of als: meer dan of gelijk aan 50% bestraling van het bekken; groter dan of gelijk aan 6 weken moet zijn verstreken als er andere substantiële BM-straling is.
7. Stamcelinfusie zonder TBI: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en: er moeten meer dan of gelijk aan 12 weken zijn verstreken sinds transplantatie of stamcelinfusie. Patiënten met eerdere allogene transplantaties komen niet in aanmerking.

Vereisten voor orgaanfuncties

- Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

1. Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg:

   - Perifere absolute neutrofielentelling (ANC): groter dan of gelijk aan 1000/mm(3)

   • Aantal bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

2. Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen in

   -.a (kunnen transfusies krijgen, op voorwaarde dat niet bekend is dat ze refractair zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes). Deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit. Ten minste 5 van elk cohort van 6 patiënten met een solide tumor moeten evalueerbaar zijn voor hematologische toxiciteit. Als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit.

   - Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

   • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m(2) of
   • Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

   Leeftijd Maximale serumcreatinine (mg/dL)

   Man vrouw

   1 tot < 2 jaar 0,6 0,6

   2 tot < 6 jaar 0,8 0,8

   6 tot < 10 jaar 1 1

   10 tot < 13 jaar 1.2 1.2

   13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

   ouder dan of gelijk aan 16 jaar1.7 1.4

   - Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

   - Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd

   - SGPT (ALT) kleiner dan of gelijk aan 110 U/L. Ten behoeve van dit onderzoek is de ULN voor

   SGPT is 45 E/L.

   - Serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2 g/dL

   Adequate coagulatie Gedefinieerd als:

   - aPTT < 1,2 x ULN

   Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

   UITSLUITINGSCRITERIA:

   - Zwangerschap of borstvoeding

   Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie, omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

   Gelijktijdige medicijnen

   - Corticosteroïden: patiënten die corticosteroïden krijgen en de afgelopen 7 dagen geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking.

   - Geneesmiddelen in onderzoek: Patiënten die momenteel een ander geneesmiddel in onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.

   - Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.

   - Anti-GVHD of middelen om orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen:

   Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie of orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.

   • Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
   • Eerdere of huidige CZS-bloeding (Deel B): Patiënten met CZS-tumoren of bekende CZS-metastasen die beeldvormend bewijs hebben van een eerdere of huidige CZS-bloeding op de baseline-MRI verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving, komen niet in aanmerking. Opmerking: De aanwezigheid van kleine puntvormige gebieden die overeenkomen met een bloeding op MRI-sequenties met een ECHO-gradiënt sluit patiënten niet uit van deelname.
   • Patiënten met eerdere allogene transplantaties komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.