Imetelstat para niños con linfoma y tumores sólidos refractarios o recurrentes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Edad: los pacientes deben tener > de 12 meses y menos de o igual a 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
• Diagnóstico: Los pacientes con tumores sólidos refractarios o recurrentes, incluidos los linfomas, sin tumores del SNC o metástasis conocidas del SNC son elegibles para la fase inicial de aumento de la dosis (Parte A). Una vez que se ha definido la MTD o la dosis de fase 2 recomendada, los pacientes con tumores del SNC o metástasis conocidas del SNC pueden inscribirse en la cohorte ampliada (Parte B). Todos los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones de LCR o marcadores tumorales séricos, incluida alfafetoproteína o beta-HCG.
• Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Opciones terapéuticas: El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Performance Level: Karnofsky mayor o igual al 50% para pacientes > 16 años y Lansky mayor o igual a 50 para pacientes menores de 16 años. Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

Terapia previa

- Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anticancerígenas previas.

1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido

   quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si nitrosourea previa).

2. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
3. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
4. Inmunoterapia: al menos 6 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
5. Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
6. XRT: mayor o igual a 2 semanas para XRT paliativo local (puerto pequeño); : mayor o igual a 24 semanas debe haber transcurrido si TCE previo, XRT craneoespinal o si : mayor o igual al 50% de radiación de pelvis; deben haber transcurrido más de o igual a 6 semanas si hay otra radiación sustancial de BM.
7. Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y: deben haber transcurrido 12 semanas o más desde el trasplante o la infusión de células madre. Los pacientes con trasplantes alogénicos previos no son elegibles.

Requisitos de función de órganos

- Función Adecuada de la Médula Ósea Definida como:

1. Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

   - Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN): mayor o igual a 1000/mm(3)

   • Recuento de plaquetas: mayor o igual a 100 000/mm(3) (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción)

2. Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos en

   -.a (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes con un tumor sólido deben ser evaluables para toxicidad hematológica. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica.

   - Función Renal Adecuada Definida como:

   • Depuración de creatinina o TFG de radioisótopos mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m(2) o
   • Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

   Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL)

   Macho femenino

   1 a < 2 años 0,6 0,6

   2 a < 6 años 0,8 0,8

   6 a < 10 años 1 1

   10 a < 13 años 1,2 1,2

   13 a < 16 años 1,5 1,4

   mayor o igual a 16 años1.7 1.4

   - Función Hepática Adecuada Definida como:

   - Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) menor o igual a 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad

   - SGPT (ALT) menor o igual a 110 U/L. Para efectos de este estudio, la ULN para

   SGPT es 45 U/L.

   - Albúmina sérica mayor o igual a 2 g/dL

   Coagulación adecuada definida como:

   - TTPa < 1,2 x LSN

   Consentimiento informado: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   - Embarazo o Lactancia

   Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio porque aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.

   Medicaciones concomitantes

   - Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores no son elegibles.

   - Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.

   - Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.

   - Anti-GVHD o agentes para prevenir el rechazo de órganos postrasplante:

   Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo.

   • Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
   • Sangrado del SNC anterior o actual (Parte B): Los pacientes con tumores del SNC o metástasis del SNC conocidas que tienen evidencia de una hemorragia del SNC anterior o actual en la resonancia magnética de referencia obtenida dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles. Nota: La presencia de pequeñas áreas punteadas compatibles con hemorragia en las secuencias de resonancia magnética con gradiente ECHO no excluirá a los pacientes de la participación.
   • Los pacientes con trasplantes alogénicos previos no son elegibles.
   • Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.