Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Imetelstat for barn med refraktære eller tilbakevendende solide svulster og lymfom

20. november 2012 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase 1-studie av Imetelstat, en telomerasehemmer, hos barn med refraktære eller tilbakevendende solide svulster og lymfomer

Bakgrunn:

- Imetelstat er et kreftbehandlingsmiddel som kan bremse eller stoppe tumorvekst. Det kan også forhindre at svulster sprer seg til andre deler av kroppen. Forskere ønsker å se om det kan være en trygg og effektiv behandling for barn som har solide svulster eller lymfom som ikke har respondert på annen behandling.

Mål:

– For å se om imetelstat er en trygg og effektiv behandling for barn som har solide svulster eller lymfom som ikke har respondert på annen behandling.

Kvalifisering:

- Barn og ungdom mellom 1 og 21 år som har solide svulster eller lymfom som ikke har respondert på annen behandling.

Design:

Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse, medisinsk historie og bildediagnostikk. Det vil også bli tatt blod- og urinprøver.
Deltakerne vil motta imetelstat på den første og åttende dagen av en 21-dagers behandlingssyklus.
Behandlingen vil bli overvåket med hyppige blodprøver og bildeundersøkelser. Tumorbiopsier kan også utføres.
Deltakerne vil fortsette å ta studiemedikamentene i opptil totalt 18 sykluser så lenge sykdommen ikke utvikler seg og det ikke er noen alvorlige bivirkninger....

Studieoversikt

Status

Tilbaketrukket

Forhold

Intervensjon / Behandling

Legemiddel: Imetelstat

Detaljert beskrivelse

BAKGRUNN:

Telomerase er et enzym som spiller en kritisk rolle i å opprettholde telomerer, de spesialiserte strukturene på slutten av kromosomene som er involvert i replikasjonen og stabiliteten til kromosomet. Hemming av telomerer fører til at telomerens lengde forkortes, og cellen blir enten aldrende eller gjennomgår apoptose.
In vitro og in vivo studier har vist at imetelstat, en telomerasehemmer, hemmer primær tumorvekst og forhindrer metastaser; mens seks fase 1-studier på voksne har vist rimelige toksisitetsprofiler med hematologisk toksisitet som primærårsak til dosebegrensende toksisitet.
Objektiv respons er observert ved gjentatt dosering når imetelstat ble administrert i kombinasjon med bortezomib til pasienter med multippelt myelom, med paklitaksel og bevacizumab til pasienter med avansert brystkreft, og med paklitaksel pluss karboplatin hos pasienter med avansert NSCLC.

MÅL:

Primære mål:

For å estimere maksimal tolerert dose (MTD) og/eller anbefalt fase 2-dose av imetelstat administrert som en 2-timers intravenøs infusjon, ukentlig X 2, hver 21. dag, til barn med refraktære eller tilbakevendende solide svulster.
For å definere og beskrive toksisitetene til imetelstat administrert etter denne planen.
For å karakterisere farmakokinetikken til imetelstat hos barn med tilbakevendende eller refraktære solide svulster.

Sekundære mål:

- Å foreløpig definere antitumoreffekter av imetelstat og å vurdere den biologiske aktiviteten ved å vurdere telomeraseaktivitet, telomerlengde, hTERT-protein, hTERT mRNA og hTR-nivåer i pasientens PBMNC-prøver forbehandling og under behandling, og vurdere telomeraseaktivitet, hTERT-ekspresjon og hTERT-protein , telomerlengde, hTERT-mRNA og hTR-nivåer i pasientens tumorprøver før behandling.

KVALIFIKASJON:

- Pasienter > 12 måneder og yngre enn eller lik 21 år med tilbakevendende eller refraktære solide svulster, inkludert lymfomer, uten CNS-svulster eller kjente CNS-metastaser, og med adekvat hematologisk, hepatisk, nyre- og hjertestatus. Må oppfylle sikkerhetslaboratorietestingsnivåene.

DESIGN:

I denne fase I-studien vil den maksimalt tolererte dosen av imetelstat bli bestemt ved å bruke et rullende 6-design der minimum 2 evaluerbare pasienter vil bli lagt inn på hvert av 4 dosenivåer, der imetelstat administreres intravenøst over to timer på dag 1 og 8. av en 21-dagers syklus hos barn med tilbakevendende eller refraktære solide svulster, i opptil 17 sykluser, opp til en total behandlingsvarighet på 18 sykluser (omtrent 12 måneder).
Premedisinering med acetaminophen og difenhydramin vil bli administrert før hver dose; anafylaktiske forholdsregler bør følges, og steroider kan brukes for symptomkontroll eller som premedisinering etter den første dosen. Doser etter den første dosen kan forsinkes eller holdes tilbake på grunn av toksisitet.

Denne studien vil inkludere en nødvendig farmakokinetisk komponent og ett valgfritt PK-uttak 48 timer etter den første dosen (dag 1, syklus 1). Pasienter vil bli bedt om å delta i valgfrie blod- og vevskorrelative biologistudier. Radiologistudier vil gjennomgå sentral radiologigjennomgang.

- Når MTD er definert, vil opptil 12 ekstra pasienter med residiverende/refraktære solide svulster, inkludert

CNS-svulster og lymfomer kan bli registrert for å innhente ytterligere farmakokinetiske data ved anbefalt fase 2-dose, forsøk på å inkludere minst 6 pasienter < 12 år. Med et maksimalt antall pasienter på

45, forventes denne studien å være fullført innen 22 til 25 måneder. Opptil 5 pasienter vil bli registrert ved NCI.

Studietype

Intervensjonell

Fase

Fase 1

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år til 21 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

INKLUSJONSKRITERIER:
Alder: Pasienter må være > enn 12 måneder og under eller lik 21 år på tidspunktet for studieregistrering.
Diagnose: Pasienter med refraktære eller tilbakevendende solide svulster, inkludert lymfomer, uten CNS-svulster eller kjente CNS-metastaser er kvalifisert for den initiale doseeskaleringsfasen (del A). Når MTD eller anbefalt fase 2-dose er definert, kan pasienter med CNS-svulster eller kjente CNS-metastaser registreres i den utvidede kohorten (del B). Alle pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall, bortsett fra pasienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vei eller pasienter med pinealtumorer og forhøyede CSF- eller serumtumormarkører inkludert alfafetoprotein eller beta-HCG.
Sykdomsstatus: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
Terapeutiske alternativer: Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi for som kan forlenge overlevelsen med en akseptabel livskvalitet.
Ytelsesnivå: Karnofsky større enn eller lik 50 % for pasienter > 16 år og Lansky større enn eller lik 50 for pasienter under 16 år. Merk: Nevrologiske mangler hos pasienter med CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minimum 1 uke før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

Tidligere terapi

- Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreft kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling.

Myelosuppressiv kjemoterapi: Skal ikke ha fått
myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter påmelding til denne studien (6 uker hvis tidligere nitrosourea).
Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
Immunterapi: Minst 6 uker siden fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.
Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff.
XRT: større enn eller lik 2 uker for lokal palliativ XRT (liten port); : mer enn eller lik 24 uker må ha gått hvis tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis: større enn eller lik 50 % stråling av bekkenet; mer enn eller lik 6 uker må ha gått dersom annen betydelig BM-stråling.
Stamcelleinfusjon uten TBI: Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og: mer enn eller lik 12 uker må ha gått siden transplantasjon eller stamcelleinfusjon. Pasienter med tidligere allogene transplantasjoner er ikke kvalifisert.

Krav til organfunksjon

- Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning:
- Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC): større enn eller lik 1000/mm(3)
- Blodplateantall: større enn eller lik 100 000/mm(3) (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen en 7 dagers periode før registrering)
Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studie forutsatt at de oppfyller blodtellingene i
-.a (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være motstandsdyktige mot røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner). Disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet. Minst 5 av hver kohort på 6 pasienter med en solid svulst må kunne evalueres for hematologisk toksisitet. Hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet.
- Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:
- Kreatininclearance eller radioisotop GFR større enn eller lik 70ml/min/1,73 m(2) eller
- Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:
Aldersmaksimal serumkreatinin (mg/dL)
Mann Kvinne
1 til < 2 år 0,6 0,6
2 til < 6 år 0,8 0,8
6 til < 10 år 1 1
10 til < 13 år 1.2 1.2
13 til < 16 år 1,5 1,4
større enn eller lik 16 år1.7 1.4
- Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:
- Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
- SGPT (ALT) mindre enn eller lik 110 U/L. For formålet med denne studien er ULN for
SGPT er 45 U/L.
- Serumalbumin større enn eller lik 2 g/dL
Tilstrekkelig koagulasjon Definert som:
- aPTT < 1,2 x ULN
Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Graviditet eller amming
Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien, fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
Samtidige medisiner
- Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose kortikosteroid de siste 7 dagene, er ikke kvalifisert.
- Undersøkende legemidler: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
- Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre antikreftmidler er ikke kvalifisert.
- Anti-GVHD eller midler for å forhindre organavstøtning etter transplantasjon:
Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre enten graft-versus-host-sykdom etter benmargstransplantasjon eller organavstøting etter transplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
- Infeksjon: Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
- Tidligere eller nåværende CNS-blødning (Del B): Pasienter med CNS-svulster eller kjente CNS-metastaser som har bildediagnostiske tegn på en tidligere eller nåværende CNS-blødning på baseline MR oppnådd innen 14 dager før studieregistrering, er ikke kvalifisert. Merk: Tilstedeværelsen av små punkterte områder i samsvar med blødning på ECHO-gradient MR-sekvenser vil ikke utelukke pasienter fra deltakelse.
- Pasienter med tidligere allogene transplantasjoner er ikke kvalifisert.
- Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Primært formål: Behandling
Tildeling: Ikke-randomisert
Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
Masking: Ingen (Open Label)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Estimer maksimal tolerert dose (MTD) av imetelstat gitt som en 2-timers IV-infusjon på D1 og D8 hver 21. dag.
Definer toksisitetene og karakteriser farmakokinetikken

Sekundære resultatmål

Resultatmål
For å definere antitumoreffekter og å vurdere den biologiske aktiviteten ved å vurdere telomeraseaktivitet, telomerlengde, hTERT-protein, hTERT mRNA og hTR-nivåer; hTERT uttrykk og protein, telomerlengde, hTERT mRNAS og hTR nivåer i svulst.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

Hovedetterforsker: William L Dahut, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. mars 2012

Studiet fullført (Faktiske)

1. oktober 2012

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

30. mars 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene