Comparaison de la thérapie d'induction du rituximab suivie de l'acétate de glatiramère (GATEWAYII)

Il s'agit d'un comparateur actif en double aveugle ; étude monocentrique impliquant jusqu'à 90 sujets avec CIS ou RMS éligibles. Les sujets qui ne sont pas des échecs de dépistage doivent être randomisés dans les 60 jours suivant la signature du document de consentement éclairé. Les sujets qui ne sont pas randomisés dans ces 60 jours doivent être re-sélectionnés pour l'inscription à l'étude. Les patients seront stratifiés en fonction de leur diagnostic de CIS ou de RMS (récurrente rémittente ou progressive secondaire), puis assignés au hasard selon un rapport de 1:1 à l'induction de rituximab suivie d'un traitement GA standard (bras R-GA) ou à l'induction placebo suivie de thérapie GA standard (bras GA). Les sujets recevront une perfusion intraveineuse (IV) de 1 000 mg de rituximab ou un placebo (solution saline normale) les jours 1 de l'étude (visite initiale) et 15, conformément au protocole de perfusion de rituximab. Au jour 28 de l'étude, tous les sujets initieront un traitement standard par GA, 20 mg injectés quotidiennement par voie sous-cutanée.

Les visites d'étude comprennent le dépistage, la ligne de base/randomisation (jour 1), le jour 15, le jour 28, puis les visites tous les 3 mois pendant 2,5 ans maximum. Un mois est défini comme 28 jours. Au jour 15 de l'étude, les patients recevront la deuxième dose de rituximab ou de placebo ; le jour de l'étude, 28 patients commenceront un traitement par GA. Les jours d'étude 15 et 28 ont une fenêtre acceptable de +/- 4 jours. Des appels téléphoniques de suivi sont effectués chaque mois pour évaluer les événements indésirables et les rechutes. Tous les appels téléphoniques mensuels et les visites trimestrielles doivent avoir lieu avec une fenêtre de +/- 7 jours. Des visites imprévues au cabinet pour l'évaluation des symptômes évocateurs de rechutes seront planifiées selon les besoins et peuvent être déclenchées par des questions suscitées lors des appels téléphoniques mensuels d'évaluation de la sécurité et des rechutes, ou sur la base d'un appel téléphonique initié par le patient. Dans les deux cas, ceux qui traitent l'appel téléphonique interrogeront le patient selon les questions décrites dans le PDDS seront administrés. Si un sujet signale des symptômes nouveaux ou qui s'aggravent ou s'il y a un changement d'un point dans le score PDDS, une visite imprévue sera nécessaire. Le clinicien examinateur administrera l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) mais ne connaîtra pas le score PDDS et le type de visite (imprévue ou programmée). Le clinicien traitant déterminera si le changement neurologique est considéré comme une rechute sur la base des scores EDSS fournis par l'évaluateur EDSS et la présentation clinique, et prendra la décision d'administrer ou non des corticostéroïdes pour le traitement d'une rechute. De plus, les patients dont les scores EDSS changent suffisamment pour se qualifier pour le SAD lors de visites programmées ou non programmées, seront invités à venir pour une visite supplémentaire, 12 semaines plus tard, afin de déterminer si le changement est maintenu.

Un sous-groupe de patients ayant donné leur consentement éclairé sera inscrit à la procédure de ponction lombaire. La procédure sera effectuée au début de l'étude et à la visite de 6 mois. L'objectif sera d'examiner les changements dans les cellules T et B du LCR et de les corréler avec des signes d'activité de la maladie par rechute, de nouvelles lésions IRM et/ou SAD. Cette procédure est facultative pour les patients et n'aura aucun impact sur l'étude globale. Les patients qui décident de participer signeront un addendum pour le formulaire de consentement à la procédure facultative. Le critère d'évaluation principal sera le nombre de patients sans maladie, définis comme des patients sans nouvelles lésions à l'IRM cérébrale utilisant l'approche combinée des lésions uniques (CUL), sans changement durable. du score EDSS sur toute période de 3 mois et sans rechute. Une fois que le dernier patient randomisé a terminé la dernière visite d'étude pour l'année 1 de l'étude, les données seront verrouillées et une analyse sera effectuée sur toutes les données recueillies jusqu'à ce point. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) se réunira au début de l'étude et tous les 6 mois par la suite jusqu'à la fin de l'étude. Les membres du DSMB peuvent lever l'aveugle à leur discrétion et le DSMB inclura un statisticien non directement impliqué dans cette étude. Si le traitement d'induction ne montre pas de supériorité à un moment quelconque, l'étude sera arrêtée.

Des IRM cérébrales standardisées avec et sans contraste de gadolinium seront obtenues au départ et aux mois 6, 12, 18 et 24 mois (pour les patients atteignant ce stade avant que le dernier patient inscrit n'atteigne la visite de suivi de 12 mois) à UCD Anschutz Medical Campus. Le clinicien traitant aura accès à l'IRM et pourra discuter ouvertement des résultats avec les sujets. Des IRM standardisées seront obtenues et interprétées localement par un médecin qui ne connaîtra pas le traitement du sujet pour enregistrer les critères d'évaluation décrits ci-dessus.

Les évaluations seront effectuées selon le calendrier des événements de la section 4.1. Des examinateurs en aveugle seront utilisés pour les évaluations de l'acuité visuelle EDSS, MSFC et à faible contraste. Les résultats de laboratoire pour le nombre de cellules B CD19+ seront recueillis par un coordinateur de l'étude en aveugle qui les fera examiner mensuellement par un membre qualifié du DSMB pour une évaluation de la sécurité. Mais le nombre de lymphocytes B CD19 ne sera pas disponible pour le clinicien traitant à moins que cela ne soit nécessaire pour des raisons de sécurité.

Le clinicien traitant et le coordinateur de l'étude géreront les soins cliniques et les procédures liées à l'étude. Un panel métabolique complet (CMP) et des tests de la fonction hépatique (LFT) seront obtenus une fois par an en tant que norme de soins, ou plus souvent si cela est jugé nécessaire par le clinicien traitant. Des numérations globulaires complètes (CBC) avec des laboratoires différentiels et CD19 + seront collectées au départ, le 1er mois et tous les 3 mois à partir du départ pour surveiller la récupération des lymphocytes B. Les cliniciens examinateurs et le coordinateur principal de l'étude ne seront pas informés des résultats du laboratoire CD19.