Comparación de la terapia de inducción con rituximab seguida de acetato de glatiramer (GATEWAYII)

Este es un comparador activo doble ciego; estudio de un solo centro que involucró hasta 90 sujetos con CIS o RMS calificados. Los sujetos que no fallan en la detección deben ser aleatorizados dentro de los 60 días posteriores a la firma del documento de consentimiento informado. Los sujetos que no sean aleatorizados dentro de estos 60 días deben volver a ser evaluados para su inscripción en el estudio. Los pacientes se estratificarán en función de su diagnóstico de CIS o RMS (Remitente Recurrente o Progresivo Secundario) y luego se asignarán aleatoriamente en una proporción de 1:1 a inducción con rituximab seguida de terapia estándar con AG (brazo R-GA) o inducción con placebo seguida de terapia GA estándar (brazo GA). Los sujetos recibirán una infusión intravenosa (IV) de 1000 mg de rituximab o placebo (solución salina normal) en los días 1 del estudio (visita inicial) y 15 de acuerdo con el protocolo de infusión de rituximab. El día 28 del estudio, todos los sujetos iniciarán la terapia GA estándar, 20 mg inyectados por vía subcutánea al día.

Las visitas del estudio incluyen detección, línea base/aleatorización (día 1), día 15, día 28 y luego visitas cada 3 meses hasta por 2,5 años. Un mes se define como 28 días. El día 15 del estudio, los pacientes recibirán la segunda dosis de rituximab o placebo; el día 28 del estudio, los pacientes comenzarán el tratamiento con terapia GA. Los días de estudio 15 y 28 tienen una ventana aceptable de +/- 4 días. Se realizan llamadas telefónicas de seguimiento todos los meses para evaluar los eventos adversos y las recaídas. Todas las llamadas telefónicas mensuales y las visitas trimestrales deben ocurrir con una ventana de +/- 7 días. Las visitas al consultorio no programadas para la evaluación de síntomas que sugieran recaídas se programarán según sea necesario y pueden ser provocadas por preguntas obtenidas durante las llamadas telefónicas mensuales de evaluación de recaídas y seguridad, o sobre la base de una llamada telefónica iniciada por el paciente. En cualquier caso, quienes manejan la llamada telefónica entrevistarán al paciente de acuerdo con las preguntas descritas en el PDDS. Si un sujeto informa síntomas nuevos o que empeoran, o si hay un cambio de un punto en la puntuación PDDS, será necesaria una visita no programada. El médico examinador administrará la Escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS), pero no conocerá la puntuación PDDS ni el tipo de visita (no programada o programada). El médico tratante determinará si el cambio neurológico se considera una recaída según las puntuaciones de la EDSS proporcionadas por el evaluador de la EDSS y la presentación clínica, y tomará la decisión de administrar o no corticosteroides para el tratamiento de una recaída. Además, a los pacientes cuyos puntajes EDSS cambien lo suficiente como para calificar para SAD en visitas programadas o no programadas, se les pedirá que asistan a una visita adicional, 12 semanas después, para determinar si el cambio se mantiene.

Un subgrupo de pacientes que proporcionen su consentimiento informado se inscribirá en el procedimiento de punción lumbar. El procedimiento se realizará al comienzo del estudio y en la visita de los 6 meses. El objetivo será examinar los cambios en las células T y B del LCR y correlacionarlos con la evidencia de actividad de la enfermedad por recaída, nuevas lesiones de resonancia magnética y/o SAD. Este procedimiento es opcional para los pacientes y no tendrá impacto en el estudio general. Los pacientes que decidan participar firmarán un Anexo para el formulario de consentimiento del procedimiento opcional. El criterio de valoración principal será el número de pacientes libres de enfermedad, definidos como pacientes sin lesiones nuevas en la resonancia magnética cerebral utilizando el enfoque combinado de lesión única (CUL), sin cambios sostenidos. en la puntuación EDSS durante cualquier período de 3 meses y sin recaída. Una vez que el último paciente aleatorizado haya completado la última visita del estudio para el año 1 del estudio, los datos se bloquearán y se realizará un análisis de todos los datos recopilados hasta ese momento. Una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) independiente se reunirá al inicio del estudio y cada 6 meses a partir de entonces hasta el final del estudio. Los miembros de la DSMB pueden desenmascararse a su discreción y la DSMB incluirá a un estadístico que no participe directamente en este estudio. Si la terapia de inducción no demuestra superioridad en ningún punto, se detendrá el estudio.

Se obtendrán resonancias magnéticas cerebrales estandarizadas con y sin contraste de gadolinio al inicio y en los meses 6, 12, 18 y 24 (para aquellos pacientes que lleguen a este punto antes de que el último paciente inscrito llegue a la visita de seguimiento de 12 meses) en UCD Anschutz Medical Instalaciones. El médico tratante tendrá acceso a la resonancia magnética y podrá discutir los resultados abiertamente con los sujetos. Se obtendrán resonancias magnéticas estandarizadas e interpretadas localmente por un médico que no conocerá el tratamiento del sujeto para registrar los criterios de valoración descritos anteriormente.

Las evaluaciones se realizarán de acuerdo con el cronograma de eventos en la sección 4.1. Se utilizarán examinadores cegados para las evaluaciones EDSS, MSFC y de agudeza visual de bajo contraste. Los resultados de laboratorio para los recuentos de células B CD19+ serán recopilados por un coordinador ciego del estudio que los revisará mensualmente por un miembro calificado del DSMB para la evaluación de seguridad. Pero los recuentos de células B CD19 no estarán disponibles para el médico tratante a menos que sea necesario por seguridad.

El médico tratante y el coordinador del estudio gestionarán la atención clínica y los procedimientos relacionados con el estudio. El panel metabólico completo (CMP) y las pruebas de función hepática (LFT) se obtendrán una vez al año como estándar de atención, o con mayor frecuencia si el médico tratante lo considera necesario. Se realizarán conteos sanguíneos completos (CBC) con diferencial y análisis de CD19+ al inicio, el mes 1 y cada 3 meses desde el inicio para monitorear la recuperación de células B. Los médicos examinadores y el coordinador principal del estudio no conocerán los resultados de laboratorio de CD19.