Vergelijking van rituximab-inductietherapie gevolgd door glatirameeracetaat (GATEWAYII)

Dit is een dubbelblinde, actieve vergelijker; studie in één centrum met maximaal 90 proefpersonen met kwalificerende CIS of RMS. Onderwerpen die geen schermfalen zijn, moeten binnen 60 dagen na ondertekening van het document met geïnformeerde toestemming worden gerandomiseerd. Proefpersonen die niet binnen deze 60 dagen worden gerandomiseerd, moeten opnieuw worden gescreend voor deelname aan het onderzoek. Patiënten worden gestratificeerd op basis van hun diagnose van CIS of RMS (Relapsing Remitting of Secondary Progressive) en vervolgens willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan rituximab-inductie gevolgd door standaard GA-therapie (R-GA-arm), of placebo-inductie gevolgd door standaard GA-therapie (GA-arm). Proefpersonen krijgen een intraveneuze (IV) infusie van 1000 mg rituximab of placebo (normale zoutoplossing) op onderzoeksdag 1 (baselinebezoek) en 15 volgens het rituximab-infusieprotocol. Op studiedag 28 starten alle proefpersonen met standaard GA-therapie, 20 mg subcutaan per dag geïnjecteerd.

Studiebezoeken omvatten screening, basislijn/randomisatie (dag 1), dag 15, dag 28 en vervolgens bezoeken om de 3 maanden gedurende maximaal 2,5 jaar. Een maand wordt gedefinieerd als 28 dagen. Op studiedag 15 krijgen patiënten de tweede dosis rituximab of placebo; op studiedag starten 28 patiënten met de behandeling met GA-therapie. Studiedagen 15 en 28 hebben een aanvaardbare window van +/- 4 dagen. Maandelijks worden follow-uptelefoontjes gehouden om bijwerkingen en terugval te beoordelen. Alle maandelijkse telefoongesprekken en driemaandelijkse bezoeken moeten plaatsvinden binnen een periode van +/- 7 dagen. Ongeplande kantoorbezoeken voor de evaluatie van symptomen die op een terugval wijzen, zullen naar behoefte worden gepland en kunnen worden ingegeven door vragen die worden gesteld tijdens de maandelijkse veiligheids- en terugvalbeoordelingstelefoongesprekken, of op basis van een telefoongesprek dat door de patiënt is geïnitieerd. In beide gevallen zullen degenen die het telefoongesprek afhandelen de patiënt interviewen volgens de vragen die in het PDDS worden gesteld. Als een proefpersoon nieuwe of verergerende symptomen meldt of als er een puntverandering in de PDDS-score is, is een ongepland bezoek noodzakelijk. De onderzoekende clinicus zal de Expanded Disability Status Scale (EDSS) afnemen, maar zal blind zijn voor de PDDS-score en het type bezoek (ongepland of gepland). De behandelend arts zal bepalen of de neurologische verandering als een terugval wordt beschouwd op basis van de EDSS-scores van de EDSS-evaluator en de klinische presentatie, en zal beslissen of corticosteroïden moeten worden toegediend voor de behandeling van een terugval. Bovendien zullen patiënten van wie de EDSS-scores voldoende veranderen om in aanmerking te komen voor SAD bij geplande of ongeplande bezoeken, worden gevraagd om 12 weken later voor een extra bezoek te komen om te bepalen of de verandering blijvend is.

Een subgroep van patiënten die geïnformeerde toestemming geven, zal worden opgenomen in de lumbale punctieprocedure. De procedure zal worden uitgevoerd aan het begin van het onderzoek en tijdens het bezoek van 6 maanden. Het doel zal zijn om veranderingen in CSF T- en B-cellen te onderzoeken en deze te correleren met tekenen van ziekteactiviteit door terugval, nieuwe MRI-laesies en/of SAD. Deze procedure is optioneel voor patiënten en heeft geen invloed op de algehele studie. Patiënten die besluiten om deel te nemen, ondertekenen een addendum voor toestemmingsformulier voor optionele procedure. Het primaire eindpunt is het aantal ziektevrije patiënten, gedefinieerd als patiënten zonder nieuwe laesies op hersen-MRI met behulp van de gecombineerde unieke laesiebenadering (CUL), zonder blijvende verandering in EDSS-score over een periode van 3 maanden en zonder terugval. Zodra de laatste gerandomiseerde patiënt het laatste studiebezoek voor jaar 1 van de studie heeft voltooid, worden de gegevens vergrendeld en wordt er een analyse uitgevoerd op alle gegevens die tot dan toe zijn verzameld. Een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zal bij aanvang van het onderzoek bijeenkomen en daarna om de 6 maanden tot het einde van het onderzoek. Leden van de DSMB kunnen zichzelf naar eigen goeddunken ontblinden en de DSMB zal een statisticus opnemen die niet direct betrokken is bij dit onderzoek. Als inductietherapie op enig moment geen superioriteit laat zien, wordt de studie stopgezet.

Gestandaardiseerde hersen-MRI's met en zonder gadoliniumcontrast zullen worden verkregen bij baseline en maand 6, 12, 18 en 24 maanden (voor die patiënten die dit punt bereiken voordat de laatste geregistreerde patiënt het follow-upbezoek van 12 maanden bereikt) bij UCD Anschutz Medical Campus. De behandelend clinicus heeft toegang tot de MRI en kan de resultaten openlijk met proefpersonen bespreken. Gestandaardiseerde MRI's zullen plaatselijk worden verkregen en geïnterpreteerd door een arts die blind zal zijn voor de behandeling van het onderwerp om de hierboven beschreven eindpunten vast te leggen.

Beoordelingen worden uitgevoerd volgens het schema van gebeurtenissen in paragraaf 4.1. Geblindeerde examinatoren zullen worden gebruikt voor de EDSS-, MSFC- en low-contrast gezichtsscherptebeoordelingen. Labresultaten voor B-cel CD19+-tellingen zullen worden verzameld door een geblindeerde studiecoördinator die ze maandelijks zal laten beoordelen door een gekwalificeerd lid van de DSMB voor veiligheidsbeoordeling. Maar de CD19 B-celtellingen zijn niet beschikbaar voor de behandelende arts, tenzij dit nodig is voor de veiligheid.

De behandelend clinicus en de studiecoördinator beheren de klinische zorg en de studiegerelateerde procedures. Een compleet metabool panel (CMP) en leverfunctietesten (LFT) zullen één keer per jaar worden uitgevoerd als standaardzorg, of vaker als de behandelend arts dit nodig acht. Volledige bloedtellingen (CBC) met differentiële en CD19+-labs zullen worden verzameld bij baseline, maand 1 en elke 3 maanden vanaf baseline om B-celherstel te controleren. De onderzoekende clinici en de primaire studiecoördinator zullen blind zijn voor de resultaten van het CD19-laboratorium.