Srovnání indukční terapie rituximabem s následným podáváním glatiramer acetátu (GATEWAYII)

Jedná se o dvojitě slepý, aktivní komparátor; jednocentrová studie zahrnující až 90 subjektů s kvalifikací CIS nebo RMS. Subjekty, u kterých nedošlo k selhání screeningu, musí být randomizováni do 60 dnů od podpisu dokumentu informovaného souhlasu. Subjekty, které nejsou randomizovány během těchto 60 dnů, musí být znovu vyšetřeny pro zařazení do studie. Pacienti budou stratifikováni na základě jejich diagnózy CIS nebo RMS (relaps remitující nebo sekundární progresivní) a poté náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k indukci rituximabem následovanou standardní terapií GA (rameno R-GA), nebo k indukci placebem následovaným standardní GA terapie (GA rameno). Subjekty dostanou intravenózní (IV) infuzi 1000 mg rituximabu nebo placeba (normální fyziologický roztok) ve dnech studie 1 (základní návštěva) a 15 podle protokolu infuze rituximabu. V den studie 28 všichni jedinci zahájí standardní terapii GA, 20 mg injikovaných subkutánně denně.

Studijní návštěvy zahrnují screening, základní stav/randomizaci (den 1), den 15, den 28 a poté návštěvy každé 3 měsíce po dobu až 2,5 roku. Měsíc je definován jako 28 dní. V den studie 15. pacienti dostanou druhou dávku buď rituximabu, nebo placeba; v den studie 28 pacientů zahájí léčbu GA terapií. Dny studie 15 a 28 mají přijatelné okno +/- 4 dny. Následné telefonní hovory se provádějí každý měsíc za účelem posouzení nežádoucích účinků a relapsů. Všechny měsíční telefonní hovory a čtvrtletní návštěvy musí proběhnout s +/- 7denním oknem. Neplánované návštěvy v ordinaci za účelem vyhodnocení příznaků svědčících pro recidivu budou naplánovány podle potřeby a mohou být vyvolány otázkami vyvolanými během měsíčních telefonátů pro hodnocení bezpečnosti a recidivy nebo na základě telefonátu iniciovaného pacientem. V každém případě osoby, které vyřizují telefonický hovor, povedou s pacientem rozhovor podle otázek popsaných v PDDS. Pokud subjekt hlásí nové nebo zhoršující se příznaky nebo dojde ke změně skóre PDDS o jeden bod, bude nutná neplánovaná návštěva. Vyšetřující lékař bude spravovat EDSS (Expanded Disability Status Scale), ale nebude mít přehled o skóre PDDS a typu návštěvy (neplánované nebo plánované). Ošetřující lékař určí, zda je neurologická změna považována za recidivu, na základě skóre EDSS poskytnutých hodnotitelem EDSS a klinického obrazu a rozhodne, zda by měly být k léčbě recidivy podávány kortikosteroidy. Kromě toho pacienti, jejichž skóre EDSS se dostatečně změní, aby se kvalifikovali pro SAD při plánovaných nebo neplánovaných návštěvách, budou požádáni, aby se dostavili na další návštěvu o 12 týdnů později, aby se zjistilo, zda je změna trvalá.

Podskupina pacientů, kteří poskytnou informovaný souhlas, bude zařazena do procedury lumbální punkce. Postup bude proveden na začátku studie a při 6měsíční návštěvě. Cílem bude zkoumat změny v T a B buňkách CSF a korelovat je s průkazem aktivity onemocnění formou relapsu, nových lézí MRI a/nebo SAD. Tento postup je pro pacienty volitelný a nebude mít žádný vliv na celkovou studii. Pacienti, kteří se rozhodnou zúčastnit se, podepíší dodatek k formuláři souhlasu s volitelným postupem Primárním cílovým parametrem bude počet pacientů bez onemocnění, definovaný jako pacienti bez nových lézí na MRI mozku s použitím kombinovaného přístupu unikátních lézí (CUL), bez trvalé změny ve skóre EDSS během jakéhokoli 3měsíčního období a bez relapsu. Jakmile poslední randomizovaný pacient dokončí poslední návštěvu studie pro rok 1 studie, data budou uzamčena a bude provedena analýza všech dat shromážděných do tohoto okamžiku. Nezávislá Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) se sejde při zahájení studie a poté každých 6 měsíců až do konce studie. Členové DSMB se mohou uvolnit podle svého uvážení a DSMB bude zahrnovat statistika, který se přímo nepodílí na této studii. Pokud indukční terapie v kterémkoli bodě neprokáže nadřazenost, studie bude zastavena.

Standardizované MRI mozku s kontrastem gadolinia a bez něj budou získány na začátku a v měsíci 6, 12, 18 a 24 měsících (pro ty pacienty, kteří dosáhnou tohoto bodu před posledním zařazeným pacientem, který dosáhne 12měsíční následné návštěvy) na UCD Anschutz Medical kampus. Ošetřující lékař bude mít přístup k MRI a může výsledky otevřeně diskutovat se subjekty. Standardizované MRI budou získány a interpretovány lokálně lékařem, který bude zaslepený k léčbě subjektu, aby zaznamenal výše popsané koncové body.

Hodnocení bude probíhat podle harmonogramu akcí v části 4.1. Pro hodnocení EDSS, MSFC a nízkokontrastní zrakové ostrosti budou využíváni zaslepení vyšetřující. Laboratorní výsledky pro počty CD19+ B lymfocytů budou shromažďovány zaslepeným koordinátorem studie, který je nechá měsíčně revidovat kvalifikovaným členem DSMB za účelem posouzení bezpečnosti. Počty B buněk CD19 však ošetřující lékař nebude mít k dispozici, pokud to nebude nutné pro bezpečnost.

Ošetřující lékař a koordinátor studie budou řídit klinickou péči a postupy související se studií. Kompletní metabolický panel (CMP) a jaterní testy (LFT) budou získávány jednou ročně jako standardní péče nebo častěji, pokud to ošetřující lékař považuje za nutné. Kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálními a CD19+ laboratořemi bude shromažďován ve výchozím stavu, 1. měsíc a každé 3 měsíce od výchozího stavu, aby bylo možné sledovat obnovu B buněk. Vyšetřující lékaři a primární koordinátor studie budou slepí vůči laboratorním výsledkům CD19.