Vergleich der Rituximab-Induktionstherapie gefolgt von Glatirameracetat (GATEWAYII)

Dies ist ein doppelblinder, aktiver Komparator; Single-Center-Studie mit bis zu 90 Probanden mit qualifizierendem CIS oder RMS. Probanden, bei denen es sich nicht um Bildschirmfehler handelt, müssen innerhalb von 60 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung randomisiert werden. Studienteilnehmer, die nicht innerhalb dieser 60 Tage randomisiert werden, müssen für die Aufnahme in die Studie erneut untersucht werden. Die Patienten werden basierend auf ihrer Diagnose von CIS oder RMS (schubförmig remittierend oder sekundär progressiv) stratifiziert und dann im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip entweder einer Rituximab-Induktion gefolgt von einer Standard-GA-Therapie (R-GA-Arm) oder einer Placebo-Induktion gefolgt von zugewiesen Standard-GA-Therapie (GA-Arm). Die Probanden erhalten eine intravenöse (IV) Infusion von 1000 mg Rituximab oder Placebo (normale Kochsalzlösung) an den Studientagen 1 (Baseline-Besuch) und 15 gemäß dem Rituximab-Infusionsprotokoll. Am Studientag 28 beginnen alle Probanden mit der Standard-GA-Therapie, 20 mg werden täglich subkutan injiziert.

Studienbesuche umfassen Screening, Baseline/Randomisierung (Tag 1), Tag 15, Tag 28 und dann Besuche alle 3 Monate für bis zu 2,5 Jahre. Ein Monat ist definiert als 28 Tage. Am Studientag 15 erhalten die Patienten die zweite Dosis von entweder Rituximab oder Placebo; Am Studientag 28 wird die Behandlung mit der GA-Therapie beginnen. Die Studientage 15 und 28 haben ein akzeptables Zeitfenster von +/- 4 Tagen. Nachsorgetelefonate werden jeden Monat durchgeführt, um unerwünschte Ereignisse und Rückfälle zu beurteilen. Alle monatlichen Telefonate und vierteljährlichen Besuche müssen mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen erfolgen. Außerplanmäßige Arztbesuche zur Bewertung von Symptomen, die auf Rückfälle hindeuten, werden nach Bedarf geplant und können durch Fragen veranlasst werden, die während der monatlichen Telefongespräche zur Sicherheits- und Rückfallbewertung oder auf der Grundlage eines vom Patienten initiierten Telefongesprächs erhoben werden. In beiden Fällen werden die mit dem Telefonanruf befassten Personen den Patienten gemäß den im PDDS beschriebenen Fragen befragen. Wenn ein Proband neue oder sich verschlechternde Symptome meldet oder sich der PDDS-Score um einen Punkt ändert, ist ein außerplanmäßiger Besuch erforderlich. Der untersuchende Arzt verwaltet die Expanded Disability Status Scale (EDSS), ist jedoch gegenüber dem PDDS-Score und der Art des Besuchs (ungeplant oder geplant) verblindet. Der behandelnde Arzt entscheidet anhand der vom EDSS-Auswerter bereitgestellten EDSS-Scores und der klinischen Präsentation, ob die neurologische Veränderung als Rezidiv angesehen wird, und trifft die Entscheidung, ob zur Behandlung eines Rezidivs Kortikosteroide verabreicht werden sollten oder nicht. Darüber hinaus werden Patienten, deren EDSS-Scores sich ausreichend ändern, um bei geplanten oder außerplanmäßigen Besuchen für SAD in Frage zu kommen, gebeten, 12 Wochen später zu einem weiteren Besuch zu kommen, um festzustellen, ob die Veränderung anhält.

Eine Untergruppe von Patienten, die ihre Einverständniserklärung abgeben, wird in das Lumbalpunktionsverfahren aufgenommen. Das Verfahren wird zu Beginn der Studie und beim 6-Monats-Besuch durchgeführt. Das Ziel besteht darin, Veränderungen in CSF-T- und -B-Zellen zu untersuchen und sie mit Hinweisen auf Krankheitsaktivität durch Rückfall, neue MRT-Läsionen und/oder SAD zu korrelieren. Dieses Verfahren ist für die Patienten optional und hat keinen Einfluss auf die Gesamtstudie. Patienten, die sich für eine Teilnahme entscheiden, unterzeichnen ein Addendum für die Einwilligungserklärung zum optionalen Verfahren. Der primäre Endpunkt ist die Anzahl der krankheitsfreien Patienten, definiert als Patienten ohne neue Läsionen im MRT des Gehirns unter Verwendung des kombinierten einzigartigen Läsionsansatzes (CUL) ohne anhaltende Veränderung im EDSS-Score über einen Zeitraum von 3 Monaten und ohne Rückfall. Sobald der letzte randomisierte Patient den letzten Studienbesuch für Jahr 1 der Studie abgeschlossen hat, werden die Daten gesperrt und eine Analyse aller bis zu diesem Zeitpunkt gesammelten Daten durchgeführt. Ein unabhängiges Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB) tritt zu Beginn der Studie und danach alle 6 Monate bis zum Ende der Studie zusammen. Mitglieder des DSMB können sich nach eigenem Ermessen selbst entblinden, und das DSMB wird einen Statistiker hinzuziehen, der nicht direkt an dieser Studie beteiligt ist. Wenn die Induktionstherapie zu keinem Zeitpunkt eine Überlegenheit zeigt, wird die Studie abgebrochen.

Standardisierte Gehirn-MRTs mit und ohne Gadolinium-Kontrast werden bei UCD Anschutz Medical zu Studienbeginn und nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (für Patienten, die diesen Punkt erreichen, bevor der letzte eingeschriebene Patient den 12-Monats-Folgebesuch erreicht) durchgeführt Campus. Der behandelnde Kliniker hat Zugang zum MRT und kann die Ergebnisse offen mit den Probanden besprechen. Standardisierte MRTs werden vor Ort von einem Arzt erhalten und interpretiert, der für die betreffende Behandlung verblindet ist, um die oben beschriebenen Endpunkte aufzuzeichnen.

Die Bewertungen werden gemäß dem Veranstaltungsplan in Abschnitt 4.1 durchgeführt. Für die EDSS-, MSFC- und Low-Contrast-Sehschärfe-Bewertungen werden verblindete Untersucher eingesetzt. Laborergebnisse für B-Zell-CD19+-Zählungen werden von einem verblindeten Studienkoordinator gesammelt, der sie monatlich von einem qualifizierten Mitglied des DSMB zur Sicherheitsbewertung überprüfen lässt. Die CD19-B-Zellzahlen stehen dem behandelnden Arzt jedoch nur zur Verfügung, wenn dies aus Sicherheitsgründen erforderlich ist.

Der behandelnde Arzt und der Studienkoordinator verwalten die klinische Versorgung und die studienbezogenen Verfahren. Ein vollständiges metabolisches Panel (CMP) und Leberfunktionstests (LFT) werden einmal jährlich als Behandlungsstandard durchgeführt oder öfter, wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig erachtet. Vollständige Blutbilder (CBC) mit Differenzial- und CD19+-Laboren werden zu Studienbeginn, Monat 1 und alle 3 Monate ab Studienbeginn erhoben, um die Erholung der B-Zellen zu überwachen. Die untersuchenden Kliniker und der primäre Studienkoordinator sind gegenüber den CD19-Laborergebnissen verblindet.