Confronto della terapia di induzione con rituximab seguita da glatiramer acetato (GATEWAYII)

Questo è un comparatore attivo in doppio cieco; studio monocentrico che coinvolge fino a 90 soggetti con qualificazione CIS o RMS. I soggetti che non hanno problemi di screening devono essere randomizzati entro 60 giorni dalla firma del documento di consenso informato. I soggetti che non vengono randomizzati entro questi 60 giorni devono essere sottoposti a un nuovo screening per l'arruolamento nello studio. I pazienti saranno stratificati in base alla loro diagnosi di CIS o RMS (Relapseing Remitting o Secondary Progressive) e quindi assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 all'induzione con rituximab seguita da terapia GA standard (braccio R-GA) o all'induzione con placebo seguita da terapia GA standard (braccio GA). I soggetti riceveranno un'infusione endovenosa (IV) di 1000 mg di rituximab o placebo (soluzione salina normale) nei giorni 1 dello studio (visita al basale) e 15 secondo il protocollo di infusione di rituximab. Il giorno 28 dello studio, tutti i soggetti inizieranno la terapia GA standard, 20 mg iniettati per via sottocutanea al giorno.

Le visite dello studio includono screening, basale/randomizzazione (giorno 1), giorno 15, giorno 28 e poi visite ogni 3 mesi fino a 2,5 anni. Un mese è definito come 28 giorni. Il giorno 15 dello studio, i pazienti riceveranno la seconda dose di rituximab o placebo; il giorno 28 dello studio i pazienti inizieranno il trattamento con la terapia GA. I giorni di studio 15 e 28 hanno una finestra accettabile di +/- 4 giorni. Ogni mese vengono condotte telefonate di follow-up per valutare gli eventi avversi e le ricadute. Tutte le telefonate mensili e le visite trimestrali devono avvenire con una finestra di +/- 7 giorni. Le visite ambulatoriali non programmate per la valutazione dei sintomi indicativi di recidive saranno programmate secondo necessità e potrebbero essere suggerite da domande suscitate durante le telefonate mensili di valutazione della sicurezza e delle ricadute o sulla base di una telefonata avviata dal paziente. In entrambi i casi, chi gestisce la telefonata intervisterà il paziente secondo le domande descritte nel PDDS che verrà somministrato. Se un soggetto riporta sintomi nuovi o in peggioramento o c'è un cambiamento di un punto nel punteggio PDDS, sarà necessaria una visita non programmata. Il medico esaminatore somministrerà la Expanded Disability Status Scale (EDSS) ma sarà all'oscuro del punteggio PDDS e del tipo di visita (non programmata o programmata). Il medico curante determinerà se il cambiamento neurologico è considerato una ricaduta in base ai punteggi EDSS forniti dal valutatore EDSS e alla presentazione clinica e deciderà se somministrare o meno corticosteroidi per il trattamento di una ricaduta. Inoltre, ai pazienti i cui punteggi EDSS cambiano sufficientemente per qualificarsi per SAD alle visite programmate o non programmate, verrà chiesto di presentarsi per un'ulteriore visita, 12 settimane dopo, per determinare se il cambiamento è sostenuto.

Un sottogruppo di pazienti che forniscono il consenso informato sarà arruolato nella procedura di puntura lombare. La procedura verrà eseguita all'inizio dello studio e alla visita di 6 mesi. L'obiettivo sarà esaminare i cambiamenti nelle cellule T e B del liquor e correlarli con l'evidenza di attività della malattia per recidiva, nuove lesioni MRI e/o SAD. Questa procedura è facoltativa per i pazienti e non avrà alcun impatto sullo studio complessivo. I pazienti che decidono di partecipare firmeranno un addendum per il modulo di consenso alla procedura facoltativa L'endpoint primario sarà il numero di pazienti liberi da malattia, definiti come pazienti senza nuove lesioni alla risonanza magnetica cerebrale utilizzando l'approccio di lesione unica combinata (CUL), senza cambiamenti sostenuti nel punteggio EDSS su qualsiasi periodo di 3 mesi e senza recidiva. Una volta che l'ultimo paziente randomizzato ha completato la visita di studio finale per l'anno 1 dello studio, i dati verranno bloccati e verrà eseguita un'analisi su tutti i dati raccolti fino a quel momento. Un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) si riunirà all'inizio dello studio e successivamente ogni 6 mesi fino alla fine dello studio. I membri del DSMB possono aprirsi a loro discrezione e il DSMB includerà uno statistico non direttamente coinvolto in questo studio. Se la terapia di induzione non riesce a mostrare la superiorità in qualsiasi momento, lo studio verrà interrotto.

La risonanza magnetica cerebrale standardizzata con e senza contrasto al gadolinio sarà ottenuta al basale e al mese 6, 12, 18 e 24 mesi (per quei pazienti che raggiungono questo punto prima che l'ultimo paziente arruolato raggiunga la visita di follow-up di 12 mesi) presso l'UCD Anschutz Medical Città universitaria. Il medico curante avrà accesso alla risonanza magnetica e potrà discutere apertamente i risultati con i soggetti. Le risonanze magnetiche standardizzate saranno ottenute e interpretate localmente da un medico che sarà cieco al trattamento soggetto per registrare gli endpoint sopra descritti.

Le valutazioni saranno eseguite secondo il programma degli eventi nella sezione 4.1. Gli esaminatori in cieco saranno utilizzati per le valutazioni EDSS, MSFC e dell'acuità visiva a basso contrasto. I risultati di laboratorio per la conta CD19+ delle cellule B saranno raccolti da un coordinatore dello studio in cieco che li farà rivedere mensilmente da un membro qualificato del DSMB per la valutazione della sicurezza. Ma i conteggi delle cellule B CD19 non saranno disponibili per il medico curante a meno che non sia necessario per la sicurezza.

Il medico curante e il coordinatore dello studio gestiranno l'assistenza clinica e le procedure relative allo studio. Il pannello metabolico completo (CMP) e i test di funzionalità epatica (LFT) saranno ottenuti una volta all'anno come standard di cura, o più spesso se ritenuto necessario dal medico curante. Verranno raccolti emocromi completi (CBC) con laboratori differenziali e CD19 + al basale, mese 1 e ogni 3 mesi dal basale per monitorare il recupero delle cellule B. I medici esaminanti e il coordinatore dello studio primario saranno all'oscuro dei risultati di laboratorio del CD19.