ARMS - CTL spécifiques aux multivirus générés rapidement pour la prophylaxie et le traitement de l'EBV, du CMV, de l'adénovirus, du HHV6 et du virus BK (ARMS)
ARMS - Administration de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de multivirus générés rapidement pour la prophylaxie et le traitement des infections à EBV, CMV, adénovirus, HHV6 et virus BK après une greffe de cellules souches allogéniques
Les sujets éligibles pour cet essai ont un type de cancer des cellules sanguines, une autre maladie du sang ou une maladie génétique pour laquelle ils recevront une greffe de cellules souches. Le donneur des cellules souches sera soit le frère ou la sœur du sujet, soit un autre parent, soit un donneur non apparenté étroitement compatible. Les enquêteurs demandent aux sujets de participer à cette étude qui teste si les cellules sanguines du donneur du sujet qui ont été cultivées d'une manière spéciale, peuvent prévenir ou être un traitement efficace pour une infection précoce par cinq virus - virus d'Epstein Barr (EBV), cytomégalovirus (CMV), adénovirus, virus BK (BKV) et virus de l'herpès humain 6 (HHV6).
Les enquêteurs ont cultivé en laboratoire des cellules T du donneur de cellules souches du sujet de manière à les entraîner à reconnaître les virus et à les contrôler lorsque les cellules T sont administrées après une greffe. Ce traitement avec des lymphocytes T spécialement formés (également appelés lymphocytes T cytotoxiques ou "CTL") a eu une activité contre trois de ces virus (CMV, EBV et Adénovirus) dans des études précédentes. Dans cette étude, les enquêteurs veulent voir s'ils augmentent le nombre de virus pouvant être ciblés pour inclure le BKV et le HHV6 en utilisant une approche simple et rapide pour fabriquer les cellules.
Les enquêteurs veulent voir s'ils peuvent utiliser une sorte de globule blanc appelé lymphocytes T (ou cellules T) pour prévenir et traiter l'adénovirus, le CMV, l'EBV, le BKV et le HHV6 aux premiers stades de la réactivation ou de l'infection.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Pour fabriquer les CTL, les cellules des donneurs du sujet ont été mélangées avec de petits morceaux de protéines, appelés peptides provenant d'adénovirus, CMV, EBV, BKV et HHV6. Ces peptides stimulent les cellules T du donneur qui réagissent contre les virus pour se développer et entraînent les cellules T du donneur à tuer les cellules infectées par le CMV, l'EBV, l'adénovirus, le BKV et le HHV6. Une fois qu'un nombre suffisant de cellules T ont été fabriquées, elles ont été testées pour s'assurer qu'elles cibleraient les cellules infectées par ces virus mais pas les cellules normales. Ensuite, les cellules ont été congelées.
Lorsque les enquêteurs pensent que le sujet en a besoin, les cellules CTL du donneur du sujet seront décongelées et injectées dans la ligne intraveineuse. Pour prévenir une réaction allergique, avant de recevoir les CTL, le sujet peut recevoir de la diphenhydramine (Benadryl) et de l'acétaminophène (Tylenol). Une fois que le sujet aura reçu les cellules, les enquêteurs surveilleront les niveaux de ces cinq virus dans le sang. Ils prélèveront également du sang pour voir combien de temps les lymphocytes T qu'ils ont donnés au sujet durent dans le corps.
Si la perfusion de CTL a aidé le sujet à s'infecter ou s'il a reçu un traitement, par exemple avec des stéroïdes qui auraient pu détruire les lymphocytes T administrés au sujet, il est alors autorisé à recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires de cellules.
La première partie de cette étude était une étude d'escalade de dose. Cela signifie qu'au début, les patients recevaient la dose la plus faible (1 sur 3 niveaux différents) de lymphocytes T. Le groupe suivant de patients a commencé à une dose plus élevée. Ce processus s'est poursuivi jusqu'à ce que les 3 niveaux de dose aient été étudiés. Ils aimeraient maintenant recruter plus de patients au niveau de dose le plus élevé pour obtenir plus d'informations sur le fonctionnement des lymphocytes T.
Les sujets continueront d'être suivis par leurs médecins transplanteurs après l'injection. Le sujet sera soit vu à la clinique, soit contacté par une infirmière de recherche pour faire le suivi de cette étude chaque semaine pendant 6 semaines puis à 8 semaines et 3, 6 et 12 mois. Le sujet peut avoir d'autres visites pour ses soins standards. Les sujets subiront également des tests sanguins réguliers pour suivre leur numération et l'infection virale. Pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules T dans le corps, jusqu'à 30 à 40 ml supplémentaires (6 à 8 cuillères à café) de sang seront prélevés avant la perfusion, puis à 1, 2, 4, 5, 6 et 8 semaines et 3 mois. Le sang doit provenir de la ligne intraveineuse centrale et ne doit pas nécessiter de piqûres d'aiguille supplémentaires.
Si les sujets obtiennent une réponse positive ou prennent des médicaments (tels que des stéroïdes) susceptibles d'affecter la durée de séjour des lymphocytes T dans l'organisme, ils peuvent être en mesure de recevoir jusqu'à deux doses supplémentaires de lymphocytes T à la même dose initiale à partir de 28 jours après leur dose initiale. Après chaque perfusion de lymphocytes T, ils seront surveillés comme décrit ci-dessus.
Durée de l'étude : les sujets seront à l'étude pendant environ un an. S'ils reçoivent des doses supplémentaires de lymphocytes T comme décrit ci-dessus, ils seront suivis jusqu'à 1 an après leur dernière dose de lymphocytes T.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les patients seront éligibles après tout type de greffe allogénique pour recevoir des CTL à titre préventif ou pour des réactivations précoces telles que définies ci-dessous.
- Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques myéloablatives ou non myéloablatives utilisant des cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique dans les 12 mois.
- Prévention pour les patients à risque d'infection par le CMV, l'adénovirus, l'EBV, le virus BK ou le HHV6
Traitement de la réactivation ou de l'infection qui est défini pour chaque virus comme ci-dessous
- L'antigénémie CMV-CMV est surveillée au moins une fois par semaine après la greffe. La réactivation est définie à l'antigénémie CMV avec <10 leucocytes positifs ou PCR élevée. Si un patient développe une antigénémie CMV avec > 10 leucocytes positifs ou une preuve clinique d'infection à CMV (définie comme la démonstration du CMV par un échantillon de biopsie de sites viscéraux (par culture ou histologie) avant ou après les perfusions de CTL, traitement standard avec Ganciclovir, et/ ou Foscarnet et Immunoglobulines seront initiés. Les patients peuvent recevoir des CTL pour antigénémie ou PCR élevée sans infection viscérale.
- Adénovirus - L'infection à adénovirus sera définie comme la présence d'une positivité adénovirale détectée par PCR ou culture à partir d'un site tel que les selles ou le sang ou l'urine ou le nasopharynx.
La maladie adénovirale sera définie comme la présence d'une positivité adénovirale telle que détectée par culture à partir de plus de deux sites tels que les selles ou le sang ou l'urine ou le nasopharynx.
Chez les patients qui répondent aux critères de la maladie, le cidofovir peut être ajouté à moins que le sujet ne puisse tolérer cet agent en raison d'une néphrotoxicité. Les patients peuvent recevoir des CTL pour une PCR élevée dans le sang ou les selles.
- EBV-EBV-LPD est défini selon les directives récentes comme EBV-LPD prouvé défini par biopsie ou EBV-LPD probable défini comme un niveau élevé d'ADN EBV associé à des symptômes cliniques (adénopathie ou fièvre ou masses à l'imagerie) mais sans confirmation par biopsie. Seuls les patients présentant une réactivation de l'ADN de l'EBV peuvent recevoir des CTL dans le cadre de l'étude. Les patients atteints d'EBV-LPD avéré ou probable doivent également recevoir Rituxan
- Virus BK - Les patients post-greffe peuvent développer une virurie ou une virémie BKV asymptomatique. La réactivation de BK sera définie comme la détection de niveaux élevés de BK par PCR dans le sang ou l'urine tandis que la maladie sera définie comme la détection dans plusieurs sites ou dans un site avec des symptômes. Le cidofovir a été administré par voie intraveineuse à faible dose (c'est-à-dire jusqu'à 1 mg/kg 3 fois par semaine, sans probénécide) ou à forte dose (c'est-à-dire 5 mg/kg par semaine avec probénécide) à des patients atteints de GCSH atteints d'infections BK, mais aucun essai randomisé sont disponibles prouvant son efficacité clinique. Chez les patients qui répondent aux critères de la maladie, le cidofovir peut être ajouté à moins que le sujet ne puisse tolérer cet agent en raison d'une néphrotoxicité.
- HHV6- La réactivation du HHV6 sera définie comme la détection de niveaux élevés de HHV6 par PCR dans le sang, tandis que la maladie sera définie comme la détection dans plusieurs sites ou dans un site présentant des symptômes. Le ganciclovir, le cidofovir et le foscarnet ont une activité in vitro variable contre le HHV-6 et peuvent jouer un rôle dans le traitement des maladies associées au HHV-6 - par conséquent, un ou plusieurs de ces agents seront ajoutés chez les patients atteints de la maladie.
- Le traitement peut être administré aux patients éligibles présentant une ou plusieurs infections. Les patients atteints d'infections multiples avec une ou plusieurs réactivations et une ou plusieurs infections contrôlées sont éligibles pour s'inscrire.
- État clinique au moment de l'inscription pour permettre la diminution des stéroïdes à moins de 0,5 mg/kg/jour de prednisone.
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50
- ANC supérieur à 500/µL.
- Bilirubine </= 2x limite supérieure normale
- AST </= 3 x limite supérieure normale
- Créatinine sérique </= 2 x limite supérieure normale
- HgB > 8,0
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant
- CTL spécifiques à plusieurs virus disponibles
- Test de grossesse négatif chez les patientes le cas échéant (potentiel de procréer ayant reçu un régime de conditionnement à intensité réduite).
- Consentement éclairé écrit et/ou ligne d'assentiment signée du patient, du parent ou du tuteur.
Critère d'exclusion:
- Patients recevant de l'ATG, du Campath ou d'autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs à cellules T dans les 28 jours suivant le dépistage pour l'inscription.
Patients avec d'autres infections non contrôlées. Pour les infections bactériennes, les patients doivent recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'inscription. Pour les infections fongiques, les patients doivent recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'inscription.
L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
- Patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 28 jours.
- Patients atteints de GVHD aiguë active de grades II-IV.
- Rechute active et incontrôlée de malignité
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 5*10^6 mCTL/m2 pour la prophylaxie
Prophylaxie de la cohorte 1 : Les participants ont reçu 5*10^6 mCTL/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour la prophylaxie des infections par le VEB, le CMV, l'adénovirus, le HHV6 et le virus BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose un : 5x10^6 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé. |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 5*10^6 mCTL/m2 pour le traitement
Traitement de la cohorte 1 : Les participants ont reçu 5*10^6 mCTLs/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour le traitement des infections par le virus EBV, CMV, Adenovirus, HHV6 et BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose un : 5x10^6 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé. |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 1*10^7 mCTL/m2 pour la prophylaxie
Prophylaxie de la cohorte 2 : Les participants ont reçu 1*10^7 mCTLs/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour la prophylaxie des infections par le VEB, le CMV, l'adénovirus, le HHV6 et le virus BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose deux : 1x10^7 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 1*10^7 mCTL/m2 pour le traitement
Traitement de la cohorte 2 : Les participants ont reçu 1*10^7 mCTLs/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour le traitement des infections par le VEB, le CMV, l'adénovirus, le HHV6 et le virus BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose deux : 1x10^7 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 2*10^7 mCTL/m2 pour la prophylaxie
Prophylaxie de la cohorte 3 : Les participants ont reçu 2*10^7 mCTL/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour la prophylaxie des infections par le VEB, le CMV, l'adénovirus, le HHV6 et le virus BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose trois : 2x10^7 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé |
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Expérimental: Cellules T multivirus spécifiques 2*10^7 mCTL/m2 pour le traitement
Traitement de la cohorte 3 : Les participants ont reçu 2*10^7 mCTLs/m de lymphocytes T multivirus spécifiques par voie intraveineuse pour le traitement des infections par le virus EBV, CMV, Adenovirus, HHV6 et BK après une allogreffe de cellules souches.
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La faisabilité et la sécurité de 3 niveaux de dose différents seront évaluées et détermineront le niveau de dose maximale tolérée (DMT). Niveau de dose trois : 2x10^7 mCTL/m2 Il peut y avoir une option d'administration de 2 doses supplémentaires (au même niveau que le patient recevait), 28 jours après la première dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui reçoivent un autre traitement qui peut affecter la persistance ou la fonction du CTL infusé |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec un DLT
Délai: 42 jours
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La DLT est définie comme une GvHD aiguë de grades III-IV dans les 42 jours suivant la dernière dose de CTL, le nombre de patients présentant des événements indésirables liés à la perfusion de grade 3-5 dans les 30 jours suivant la dernière dose de CTL et le nombre de patients présentant un grade 4. -5 événements indésirables non hématologiques dans les 30 jours suivant la dernière dose de CTL.
La notation GVHD de grade III-IV est basée sur le tampon de notation GVHD du Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) ou équivalent.
Les événements indésirables liés à la perfusion de grade 3 à 5 et les événements indésirables non hématologiques de grade 4 à 5 sont classés par les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.X.
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42 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients qui ont une réponse à l'activité antivirale
Délai: 42 jours
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Pourcentage de patients dont la réponse à l'activité antivirale est définie comme une réduction de la charge virale à un niveau normal pour au moins un des cinq types de virus
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42 jours
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Changement en pourcentage de la charge virale de la ligne de base au suivi
Délai: 3 mois
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Variation en pourcentage de la charge virale par PCR entre le départ et le suivi.
Un nombre positif indique une diminution en pourcentage et un nombre négatif indique une augmentation en pourcentage.
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3 mois
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Fréquence maximale médiane des lymphocytes T spécifiques après la perfusion
Délai: 3 mois
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Fréquence maximale médiane des lymphocytes T spécifiques mesurée par Elispot pour évaluer la reconstitution de l'immunité antivirale.
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3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H-29966 ARMS
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