ARMS - CTLs específicos para multivírus gerados rapidamente para profilaxia e tratamento de vírus EBV, CMV, adenovírus, HHV6 e BK (ARMS)
ARMS - Administração de linfócitos T citotóxicos específicos de multivírus gerados rapidamente para profilaxia e tratamento de infecções por EBV, CMV, adenovírus, HHV6 e vírus BK pós-transplante de células-tronco alogênicas
Os indivíduos elegíveis para este estudo têm um tipo de câncer de células sanguíneas, outra doença sanguínea ou uma doença genética para a qual receberão um transplante de células-tronco. O doador das células-tronco será irmão ou irmã do sujeito, ou outro parente, ou um doador não aparentado próximo. Os investigadores estão pedindo aos participantes que participem deste estudo que testa se as células sanguíneas do doador do indivíduo que foram cultivadas de maneira especial podem prevenir ou ser um tratamento eficaz para a infecção precoce por cinco vírus - vírus Epstein Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), adenovírus, vírus BK (BKV) e vírus herpes humano 6 (HHV6).
Os investigadores cultivaram células T do doador de células-tronco do sujeito no laboratório de uma forma que irá treiná-los para reconhecer os vírus e controlá-los quando as células T forem dadas após um transplante. Esse tratamento com células T especialmente treinadas (também chamadas de células T citotóxicas ou "CTLs") teve atividade contra três desses vírus (CMV, EBV e Adenovírus) em estudos anteriores. Neste estudo, os investigadores querem ver se aumentam o número de vírus que podem ser direcionados para incluir BKV e HHV6 usando uma abordagem simples e rápida para fazer as células.
Os investigadores querem ver se podem usar um tipo de glóbulo branco chamado linfócitos T (ou células T) para prevenir e tratar adenovírus, CMV, EBV, BKV e HHV6 nos estágios iniciais de reativação ou infecção.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Para fazer os CTLs, as células dos doadores dos sujeitos foram misturadas com pequenos pedaços de proteínas, chamadas peptídeos, provenientes de adenovírus, CMV, EBV, BKV e HHV6. Esses peptídeos estimulam as células T doadoras que reagem contra os vírus a crescer e treinam as células T doadoras para matar as células infectadas com CMV, EBV, adenovírus, BKV e HHV6. Uma vez que um número suficiente de células T foi produzido, elas foram testadas para garantir que atingiriam as células infectadas com esses vírus, mas não as células normais. Em seguida, as células foram congeladas.
Quando os investigadores acharem que o sujeito precisa delas, as células CTL do doador do sujeito serão descongeladas e injetadas na linha intravenosa. Para evitar uma reação alérgica, antes de receber os CTLs, o indivíduo pode receber difenidramina (Benadryl) e acetaminofeno (Tylenol). Após o sujeito receber as células, os investigadores monitorarão os níveis desses cinco vírus no sangue. Eles também coletarão sangue para ver quanto tempo as células T que deram ao sujeito duram no corpo.
Se a infusão de CTL ajudou a infecção dos sujeitos ou se eles tiveram um tratamento, por exemplo, com drogas esteróides que podem ter destruído as células T que o sujeito recebeu, então eles podem receber até mais 2 doses das células.
A primeira parte deste estudo foi um estudo de escalonamento de dose. Isso significa que, no início, os pacientes receberam a dose mais baixa (1 de 3 níveis diferentes) de células T. O próximo grupo de pacientes foi iniciado com uma dose mais alta. Este processo continuou até que todos os 3 níveis de dosagem fossem estudados. Eles agora gostariam de inscrever mais pacientes no nível de dose mais alto para obter mais informações sobre como as células T funcionam.
Os indivíduos continuarão a ser acompanhados por seus médicos de transplante após a injeção. O sujeito será visto na clínica ou será contatado por uma enfermeira pesquisadora para acompanhar este estudo todas as semanas durante 6 semanas, depois na 8ª semana e 3, 6 e 12 meses. O sujeito pode ter outras visitas para seus cuidados padrão. Os indivíduos também farão exames de sangue regulares para acompanhar suas contagens e a infecção viral. Para saber mais sobre a maneira como as células T estão trabalhando no corpo, até 30-40 ml extras (6-8 colheres de chá) de sangue serão coletados antes da infusão e depois em 1, 2, 4, 5, 6 e 8 semanas e 3 meses. O sangue deve vir da linha intravenosa central e não deve exigir agulhas extras.
Se os indivíduos apresentarem uma resposta positiva ou estiverem tomando medicamentos (como esteróides) que possam afetar o tempo de permanência das células T no corpo, eles poderão receber até duas doses adicionais de células T no mesmo nível de dose inicial de 28 dias após a dose inicial. Após cada infusão de células T, elas serão monitoradas conforme descrito acima.
Duração do estudo: Os indivíduos estarão em estudo por aproximadamente um ano. Se receberem doses adicionais de células T conforme descrito acima, serão acompanhados até 1 ano após a última dose de células T.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes serão elegíveis após qualquer tipo de transplante alogênico para receber CTLs como prevenção ou para reativações precoces, conforme definido abaixo.
- Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas mieloablativas ou não mieloablativas usando medula óssea ou células-tronco do sangue periférico em 12 meses.
- Prevenção para pacientes com risco de infecção por CMV, adenovírus, EBV, vírus BK ou HHV6
Tratamento de reativação ou infecção que é definido para cada vírus conforme abaixo
- A antigenemia CMV-CMV é monitorada pelo menos semanalmente após o transplante. A reativação é definida na antigenemia de CMV com <10 leucócitos positivos ou PCR elevado. Se algum paciente desenvolver antigenemia para CMV com >10 leucócitos positivos ou evidência clínica de infecção por CMV (definida como a demonstração de CMV por amostra de biópsia de locais viscerais (por cultura ou histologia) antes ou após infusões de CTL, tratamento padrão com Ganciclovir e/ ou Foscarnet e Imunoglobulinas serão iniciados. Os pacientes podem receber CTLs para antigenemia ou PCR elevado sem infecção visceral.
- Adenovírus - A infecção por adenovírus será definida como a presença de positividade adenoviral detectada por PCR ou cultura de UM local, como fezes, sangue, urina ou nasofaringe.
A doença por adenovírus será definida como a presença de positividade adenoviral detectada por cultura de mais de dois locais, como fezes, sangue, urina ou nasofaringe.
Em pacientes que preenchem os critérios para a doença, Cidofovir pode ser adicionado, a menos que o indivíduo não tolere esse agente devido à nefrotoxicidade. Os pacientes podem receber CTLs para PCR elevado no sangue ou nas fezes.
- EBV-EBV-LPD é definido de acordo com diretrizes recentes como EBV-LPD comprovado definido por biópsia ou provável EBV-LPD definido como um nível elevado de DNA de EBV associado a sintomas clínicos (adenopatia ou febre ou massas em exames de imagem), mas sem confirmação por biópsia. Pacientes com reativação de DNA de EBV somente podem receber CTLs no estudo. Pacientes com EBV-LPD comprovada ou provável também devem receber Rituxan
- Vírus BK - Os pacientes pós-transplante podem desenvolver virúria ou viremia assintomática por BKV. A reativação de BK será definida como a detecção de níveis elevados de BK por PCR no sangue ou na urina, enquanto a doença será definida como detecção em vários locais ou em um local com sintomas. Cidofovir foi administrado por via intravenosa em dose baixa (ou seja, até 1 mg/kg 3 vezes por semana, sem probenecida) ou dose alta (ou seja, 5 mg/kg por semana com probenecida) a pacientes com TCTH com infecções por BK, mas sem estudos randomizados estão disponíveis comprovando sua eficácia clínica. Em pacientes que preenchem os critérios para a doença, Cidofovir pode ser adicionado, a menos que o indivíduo não tolere esse agente devido à nefrotoxicidade.
- A reativação do HHV6-HHV6 será definida como a detecção de níveis elevados de HHV6 por PCR no sangue, enquanto a doença será definida como a detecção em vários locais ou em um local com sintomas. Ganciclovir, cidofovir e foscarnet têm atividade in vitro variável contra o HHV-6 e podem desempenhar um papel no tratamento de doenças associadas ao HHV-6 - portanto, um ou mais desses agentes serão adicionados em pacientes com a doença.
- O tratamento pode ser administrado a pacientes elegíveis com infecções únicas ou múltiplas. Pacientes com infecções múltiplas com uma ou mais reativações e uma ou mais infecções controladas são elegíveis para inscrição.
- Status clínico na inscrição para permitir a redução gradual dos esteroides para menos de 0,5 mg/kg/dia de prednisona.
- Pontuação de Karnofsky/Lansky de ≥ 50
- CAN superior a 500/µL.
- Bilirrubina </= 2x limite superior normal
- AST </= 3 x limite superior normal
- Creatinina sérica </= 2 x limite superior normal
- HgB > 8,0
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- CTLs específicos de multivírus disponíveis
- Teste de gravidez negativo em pacientes do sexo feminino, se aplicável (potencial para engravidar que recebeu um regime de condicionamento de intensidade reduzida).
- Consentimento informado por escrito e/ou linha de consentimento assinada pelo paciente, pai ou responsável.
Critério de exclusão:
- Pacientes recebendo ATG, ou Campath ou outros anticorpos monoclonais imunossupressores de células T dentro de 28 dias da triagem para inscrição.
Pacientes com outras infecções não controladas. Para infecções bacterianas, os pacientes devem estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes da inscrição. Para infecções fúngicas, os pacientes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da inscrição.
A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
- Pacientes que receberam infusão de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 28 dias.
- Pacientes com GVHD aguda ativa graus II-IV.
- Recidiva ativa e descontrolada de malignidade
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 5*10^6 mCTLs/m2 para profilaxia
Profilaxia da Coorte 1: Os participantes receberam 5*10^6 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para profilaxia de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Nível de dose um: 5x10^6 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido. |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 5*10^6 mCTLs/m2 para tratamento
Tratamento da Coorte 1: Os participantes receberam 5*10^6 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para tratamento de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Nível de dose um: 5x10^6 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido. |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 1*10^7 mCTLs/m2 para profilaxia
Profilaxia da Coorte 2: Os participantes receberam 1*10^7 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para profilaxia de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Dose Nível Dois: 1x10^7 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 1*10^7 mCTLs/m2 para tratamento
Tratamento da Coorte 2: Os participantes receberam 1*10^7 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para tratamento de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Dose Nível Dois: 1x10^7 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 2*10^7 mCTLs/m2 para profilaxia
Profilaxia da Coorte 3: Os participantes receberam 2*10^7 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para profilaxia de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Nível de dose três: 2x10^7 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido |
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Experimental: Células T específicas de multivírus 2*10^7 mCTLs/m2 para tratamento
Tratamento da Coorte 3: Os participantes receberam 2*10^7 mCTLs/m de células T multivírus específicas por via intravenosa para tratamento de infecções por EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK após o transplante alogênico de células-tronco.
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A viabilidade e segurança de 3 níveis de dosagem diferentes serão avaliadas e determinarão o nível de dose máxima tolerada (MTD). Nível de dose três: 2x10^7 mCTLs/m2 Pode haver a opção de administrar 2 doses adicionais (no mesmo nível que o paciente estava recebendo), 28 dias após a primeira dose, em indivíduos que tenham uma resposta parcial após uma dose ou que recebam outra terapia que possa afetar a persistência ou a função do CTL infundido |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com um DLT
Prazo: 42 dias
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DLT é definido como GvHD agudo graus III-IV dentro de 42 dias da última dose de CTLs, # de pacientes com eventos adversos relacionados à infusão de Grau 3-5 dentro de 30 dias da última dose de CTLs e # de pacientes com Grau 4 -5 eventos adversos não hematológicos dentro de 30 dias da última dose de CTLs.
A pontuação GVHD grau III-IV é baseada no selo de pontuação GVHD da Rede de Ensaios Clínicos de Transplante de Sangue e Medula (BMT CTN) ou equivalente.
Os eventos adversos relacionados à infusão de Grau 3-5 e os eventos adversos não hematológicos de Grau 4-5 são classificados pelo Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) NCI, Versão 4.X.
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42 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de pacientes que tiveram uma resposta na atividade antiviral
Prazo: 42 dias
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Porcentagem de pacientes que apresentam uma resposta na atividade antiviral definida como uma redução da carga viral ao nível normal para pelo menos um dos cinco tipos de vírus
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42 dias
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Alteração percentual da carga viral desde a linha de base até o acompanhamento
Prazo: 3 meses
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Alteração percentual da carga viral por PCR desde o início até o acompanhamento.
Um número positivo indica uma diminuição percentual e um número negativo indica um aumento percentual.
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3 meses
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Frequência mediana de pico de células T específicas pós-infusão
Prazo: 3 meses
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Frequência de pico mediana de células T específicas conforme medido por Elispot para avaliar a reconstituição da imunidade antiviral.
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H-29966 ARMS
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